藥物中間體β-鹵代苯乙胺的簡便合成*

余 健，李增增，蔣 婷，雷 千，盛回香，關夢丹，侯 坤，袁 莉，李 培，李 玲，唐 石

(吉首大學化學化工學院，湖南 吉首 416000)

抑郁癥是以抑郁心境自我體驗為中心的心境障礙的一種臨床癥狀，主要表現(xiàn)為思維遲緩、認知功能損害、意志活動減退、軀體癥狀和持久且顯著的心境低落.[1]抑郁癥已經(jīng)成為一個嚴重危及個人和家庭的社會問題，給患者、家庭和社會帶來極大負擔.2013年全球抑郁癥和惡劣心境者患病率已達12.8%，世界衛(wèi)生組織(WHO)預測到2020年抑郁癥將上升為全球第2位醫(yī)療問題.[2]近年來，對抗抑郁藥物的研究有較大的進展，尤其是對苯乙胺類抗抑郁藥物的研究成果顯著.文拉法辛(Venlafaxine) 是4-甲氧基苯乙胺的衍生物[3]，能顯著抑制5-HT和NE在神經(jīng)突觸部位的重攝取，微弱抑制DA的重攝取，有效改善抑郁病人的癥狀，尤其對重癥抑郁癥病人的治療療效顯著.因此，基于苯乙胺類化合物骨架的結構修飾受到了藥物化學家的廣泛關注[4-7]，N-乙酰基-β-氯代苯乙胺衍生物作為一類具有抗抑郁活性的分子的合成中間體，其應用前景非常廣闊.鹵代烴與有機金屬試劑的交叉偶聯(lián)[8-10]及鹵代烴之間的還原交叉偶聯(lián)[11-13]現(xiàn)已成為有機合成的熱點之一，在碳碳鍵構筑中得到廣泛應用.由于天然的鹵代烴和擬鹵化合物在自然界中較少，因此主要通過人工合成的方法獲取鹵代化合物.筆者發(fā)展了一種簡單、高效的2-乙酰氨基-3-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的合成方法，為含β-氯代苯乙胺結構單元的天然產(chǎn)物及藥物分子的合成提供了一種簡便途徑.

1 儀器和試劑

儀器：AV ANCE 400 MHz超導傅里葉數(shù)字化核磁共振儀(瑞士Bruker公司)；ZF-1型三角紫外分析儀(上海驥輝科學分析儀器有限公司)；集熱式恒溫攪拌器(浙江省樂清市樂成電器廠)；RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)；XT5A型顯微熔點儀(北京市科儀電光學儀器廠)；DHJF-4002低溫-恒溫攪拌反應器(鄭州長城科工貿(mào)有限公司).

試劑：乙腈、無水乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)均購自薩恩化學技術(上海)有限公司，均需經(jīng)過進一步干燥除水處理；溴乙酸乙酯、二異丙胺、三乙胺、正丁基鋰、二芐胺、對甲氧基苯甲醛、二氯亞砜均購自薩恩化學技術(上海)有限公司；碳酸鈉和碳酸鉀購自天津市科密歐化學試劑有限公司.

2 合成路線

圖1示出各中間產(chǎn)物和目標產(chǎn)物的合成路線.

圖1 2-乙酰氨基-3-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的合成路線Fig. 1 Synthesizing Route of Ethyl 2-Acetamido-3-Chloro-3-(4-Methoxyphenyl) Propanoate

3 實驗過程

3.1 中間產(chǎn)物2的制備

在一個干凈、干燥的250 mL Schlenk反應器中加入適當大小的攪拌磁子，蓋上翻口塞子并密封好，充入N2.取1 720.0 mg(10 mmol)溴乙酸乙酯通過注射器注入到反應器，接著注入10 mL二氧六環(huán).將Schlenk反應器固定在磁力攪拌器上攪拌，冰浴條件下滴加3 940.0 mg(20 mmol)二芐胺(1)，待溶液渾濁后撤去冰浴裝置，置于常溫下反應24 h即可終止反應.將反應后的渾濁液抽濾.濾液先用5%的NaHCO3和NaCl混合溶液洗滌2次，再用去離子水洗滌1次，取有機層干燥、抽濾、旋干得到中間產(chǎn)物N,N-二芐基甘氨酸乙酯(2)，白色固體，收率92%.

3.2 中間產(chǎn)物3的制備

在一個干凈、干燥的250 mL Schlenk反應器中加入適當大小的攪拌磁子，蓋上翻口塞子并密封好，充入N2.取6 mL四氫呋喃注入到反應器，接著注入1 416.7 mg(14 mmol)的二異丙胺.將Schlenk反應器固定在低溫-恒溫攪拌反應器上攪拌，待溫度降至-40 ℃時，滴加正丁基鋰5.6 mL(14 mmol，2.5 mmol/L己烷溶液).滴加完畢后自然升溫1 h，再將溫度降至-40 ℃，注入溶于4 mL四氫呋喃的2 833.6 mg(10 mmol)中間產(chǎn)物2.反應0.5 h后，注入1 579.3 mg(11.6 mmol)的4-甲氧基苯甲醛，室溫下反應3.5 h后，注入4 mL飽和的NH4Cl溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，干燥、抽濾、用柱層析純化得到中間產(chǎn)物3，棕黃色固體，收率80%.

3.3 中間產(chǎn)物4的制備

在一個干凈、干燥的250 mL Schlenk反應器中加入適當大小的攪拌磁子，取1 050.0 mg(2.5 mmol)中間產(chǎn)物3和480.0 mg(摩爾分數(shù)10%)Pd(OH)2于反應器中，加入25 mL無水乙醇，蓋上翻口塞子并密封好，充入N2.在塞子上扎上大小合適的氫氣球，在40 ℃下攪拌過夜.將反應后的渾濁液抽濾、旋干，用柱層析純化得到中間產(chǎn)物4，淺黃色固體，收率88%.

3.4 中間產(chǎn)物5的制備

在干凈、干燥的50 mL圓底燒瓶中加入適當大小的磁子，取478.5 mg(4 mmol)中間產(chǎn)物4于瓶中，加入4 mL二氯甲烷，開動磁力攪拌器，滴加16 mL飽和的鹽酸甲醇溶液.室溫下反應1.5 h后，冰浴條件下滴加1 427.6 mg(12 mmol)二氯亞砜，蓋上塞子，溫室下反應2 h.加入飽和Na2CO3溶液調(diào)至堿性，水相用乙酸乙酯萃取(30 mL×3).合并有機相，干燥，抽濾，用柱層析純化得到化合物5，白色固體，收率79%.

3.5 目標產(chǎn)物6的制備

在干凈、干燥的50 mL圓底燒瓶中加入適當大小的磁子，取515.4 mg(2 mmol)中間產(chǎn)物5于瓶中，加入4 mL二氯甲烷，開動磁力攪拌器，依次滴加303.6 mg(3 mmol)三乙胺和235.5 mg(3 mmol)乙酰氯，蓋上塞子，溫室條件下攪拌反應過夜.柱層析純化，V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1梯度洗脫，得到目標產(chǎn)物6，白色固體，產(chǎn)率81%,熔點105.5～107.1 ℃.1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ7.17 (d,J=8.0 Hz,2H),6.87 (d,J=8.0 Hz,2H),6.33 (d,J=8.0 Hz,1H),5.23 (d,J=4.0 Hz,1H),4.20 (dd,J=16.0 Hz,J=8.0 Hz,2H),3.81 (s,3H),2.05 (s,3H),1.27 (t,J=6.0 Hz,3H)；13C NMR (101 MHz,CDCl3)δ171.7,169.6,159.4,131.2,127.1,113.7,74.8,62.0,59.3,55.3,22.3,14.1.

4 結果與討論

為尋求最佳合成路線，達到最優(yōu)反應條件，提高產(chǎn)物收率，節(jié)約藥品、試劑及溶劑，對中間產(chǎn)物2，4及目標產(chǎn)物6的制備進行反應條件篩選，以確定最佳的反應路線.

4.1 制備中間產(chǎn)物2的條件優(yōu)化

首先筆者考察了反應底物的物質(zhì)的量比(表1)，以乙腈為溶劑，等物質(zhì)的量的溴乙酸乙酯和二芐胺反應，得到了56%的產(chǎn)率；溴乙酸乙酯提高為1.5當量時，產(chǎn)率卻沒有改變；當增加二芐胺的當量時，產(chǎn)率有了明顯提高；二芐胺為2當量時，得到90%的優(yōu)秀產(chǎn)率；繼續(xù)增加二芐胺用量至2.5當量，產(chǎn)物得率沒有提升，說明再增加二芐胺的當量對提高產(chǎn)率已毫無意義.探索溶劑對該反應的影響，結果表明以二氧六環(huán)作溶劑，產(chǎn)率高達92%；四氫呋喃、二氯甲烷為溶劑均可以得到良好的產(chǎn)率.故確定該反應最佳條件：以二氧六環(huán)為溶劑，溴乙酸乙酯與二芐胺的物質(zhì)的量比1∶2，在室溫條件下反應24 h.

表1 中間產(chǎn)物2合成的條件優(yōu)化

4.2 制備中間產(chǎn)物4的條件優(yōu)化

以摩爾分數(shù)為10% Pd(OH)2為催化劑，無水乙醇為溶劑，在25 ℃的條件下過夜反應僅檢測到痕量的目標產(chǎn)物.為了提高反應的得率，逐漸升高反應溫度，產(chǎn)率得到明顯提升，其中40 ℃溫度條件下的反應效果最優(yōu)，產(chǎn)率達88%.接著，筆者考察增加催化劑的用量，然而產(chǎn)率沒有提高.但如果減少催化劑的使用量至Pb(OH)2摩爾分數(shù)為5%，產(chǎn)率降低至45%.反應溶劑篩選，筆者發(fā)現(xiàn)其他溶劑(如甲醇、乙腈、四氫呋喃和二氧六環(huán))都不如乙醇效果好.因此，中間產(chǎn)物4合成的最佳反應條件為：溫度為40 ℃，催化劑摩爾分數(shù)10%，溶劑選用無水乙醇，反應過夜.

表2 中間產(chǎn)物4合成的條件優(yōu)化

4.3 制備目標產(chǎn)物6的條件優(yōu)化

二氯甲烷作為溶劑，在室溫條件下反應12 h，產(chǎn)率54%；在底物中加入三乙胺后，產(chǎn)率得到大幅提高，達到81%的良好收率.改用碳酸鈉作為堿，產(chǎn)率為69%；碳酸鉀作為堿，產(chǎn)物收率為70%；二異丙胺作為堿，產(chǎn)物收率為80%.這幾種堿的效果均不如三乙胺.接著筆者以三乙胺作為堿，改變反應溶劑，以四氫呋喃、二氧六環(huán)和乙腈作為溶劑，目標產(chǎn)物得率分別為73%，72%，67%，與二氯甲烷比較，產(chǎn)率均有不同程度的降低.故確定該反應最佳條件為：以二氯甲烷作為溶劑，三乙胺作為堿，室溫條件下反應12 h.

表3 目標產(chǎn)物6合成的條件優(yōu)化

5 結論

發(fā)展了一種簡單、高效的N-乙酰基-β-氯代苯乙胺衍生物的合成方法，通過商業(yè)化購買的二芐胺、溴乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過5步化學反應，以中等產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物2-乙酰氨基-3-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯.此方法為含多官能化苯乙胺類化合物及含β-氯代苯乙胺結構單元的天然產(chǎn)物、藥物分子的合成提供了一種簡便途徑，具有較大的應用價值與廣闊的發(fā)展前景.

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