胰高血糖素瘤綜合征一例并誤診分析

楊 佼，曾 雪，沈 冬

臨床資料

圖1 胰高血糖素瘤綜合征患者臨床表現(xiàn)

患者，男，59歲。因全身反復(fù)發(fā)作丘皰疹及紅斑7年、加重2個(gè)月，于2014年4月就診。7年前，患者因足癬瘙癢劇烈搔抓后雙下肢出現(xiàn)散在水腫性環(huán)形紅斑，伴散在丘疹、水皰，瘙癢明顯，未治療；4年前，雙下肢環(huán)形紅斑再次加重并漫延至臀部，出現(xiàn)散在丘疹、水皰及色素沉著，伴瘙癢劇烈；在外院按濕疹給予糠酸莫米松乳膏外用，1個(gè)月后皮損基本消退；此后類似紅斑每年發(fā)作1～2次，未予系統(tǒng)診治。20個(gè)月前，紅斑再次出現(xiàn)并加重，于外院系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療5 d（具體藥品及用量不詳），皮損基本消退，停藥后紅斑再次加重并累及軀干及腋窩，再次系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，癥狀無明顯緩解。近2個(gè)月，患者納差、體重下降7～10 kg，乏力，睡眠可。既往體健，個(gè)人史及家族史無特殊。體格檢查：形體消瘦，身高168 cm，體重50 kg，血壓140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 Kpa），系統(tǒng)檢查無異常。皮膚科情況：軀干散在大量紅褐色斑片及斑塊，軀干、腋窩、臀部及雙下肢散在丘疹、丘皰疹、水腫性環(huán)形紅斑、結(jié)痂及大面積褐色色素沉著，雙踝部褐色痂皮剝脫，丘皰疹皰壁緊張，皰液渾濁，黏膜未累及（圖1）。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血、尿、糞常規(guī)正常，隨機(jī)血糖12.0 mmol/L（正常值≤11.1 mmol/L），空腹血糖12.0 mmol/L（3.9～6.1 mmol/L），胰高血糖素：762 pg/ml（0～200 pg/ml）；腫瘤標(biāo)志物：鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC）1.9 ng/dl（0 ～1.5 ng/dl），前列腺特異性抗原比值（PSA-Ratio）0.22（0.23～0.27），細(xì)胞角蛋白19片段測定（CYFRA21-1）4.62 ng/ml（0～3.3 ng/ml）。腹部彩色超聲多譜勒：胰尾區(qū)可見2.9 cm×2.1 cm大小低回聲區(qū)，邊界不清，內(nèi)部回聲不均勻、可見血流信號；腹部強(qiáng)化計(jì)算機(jī)斷層掃描：胰腺尾部惡性占位病變（圖2），左肺舌段陳舊病變。左臀部新發(fā)丘皰疹及紅斑處組織病理示：表皮角化過度伴角化不全，表皮細(xì)胞內(nèi)水腫，表皮內(nèi)水皰形成，真皮淺層血管周圍較多淋巴細(xì)胞及少量中性粒細(xì)胞浸潤，并且少量紅細(xì)胞外溢（圖3）。入院初步診斷：壞死松解性游走性紅斑。給于阿卡波糖50 mg 每日3次口服控制血糖，外用莫匹羅星軟膏預(yù)防皮膚感染，中藥以清熱解毒祛濕為法。1周后皮損無明顯改善。結(jié)合病史特點(diǎn)、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及組織病理檢查結(jié)果，最后診斷：①壞死松解性游走性紅斑；②胰高血糖素瘤綜合征?；颊叱鲈汉?周于外院行胰尾腫物切除術(shù)，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化結(jié)果，證實(shí)為胰高血糖素瘤，術(shù)后恢復(fù)良好。手術(shù)后第2天隨訪，患者皮損明顯消退。術(shù)后9個(gè)月電話隨訪，皮損完全消退，未復(fù)發(fā)。

圖2 腹部增強(qiáng)CT影像圖

討論

胰高血糖素瘤綜合征（glucagonoma syndrome）是由分泌胰高血糖素的胰島α細(xì)胞腫瘤引起的一種皮膚副腫瘤性綜合征[1]。腫瘤細(xì)胞可分泌過量的胰高血糖素，是一種罕見性疾病，年發(fā)病率為1/2 000萬，在所有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中所占比例不足10%[2]。本病主要特征為反復(fù)發(fā)生的壞死性游走松解性環(huán)狀或回狀暗紅斑、口炎、高血糖、體重下降、貧血等。本病多見于40 ～70 歲中老年人，女性較男性多見，絕大多數(shù)為絕經(jīng)期的女性。腫瘤直徑1.5～3 cm， 75%位于胰腺體尾部，多為孤立、亦可多發(fā)，有時(shí)整個(gè)胰腺均被腫瘤所侵犯，惡性率約60% ～82%。腫瘤的癥狀多出現(xiàn)在皮損發(fā)生1年至數(shù)年后。一旦確診胰高血糖素瘤，應(yīng)盡早手術(shù)切除。50% 以上患者診斷時(shí)已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]，若為無轉(zhuǎn)移的良性腫瘤，手術(shù)切除后可根治[4]。最常見的轉(zhuǎn)移是肝臟及淋巴結(jié)，也有轉(zhuǎn)移至骨和腎上腺者。因此早期診斷至關(guān)重要。 本例患者術(shù)前腹部強(qiáng)化計(jì)算機(jī)斷層掃描未見轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后9個(gè)月的隨訪，未見異常體征，其發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性不大。

胰高血糖素瘤綜合征癥狀無特異性，極易誤診[5]。劉展等[6]總結(jié)國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道34例，誤診率為73.5%，主要誤診為濕疹及糖尿病，誤診時(shí)間最長達(dá)10年。在疾病的不同階段幾乎均有不同程度的誤診：疾病早期，皮損表現(xiàn)僅為紅斑、丘疹、丘皰疹，易誤診為皮炎濕疹類疾??；部分患者壞死松解性游走性紅斑皮損還并發(fā)有膿皰感染，更易被診斷為膿皰型皮膚??；皮損呈環(huán)狀伴脫屑，有間歇性，也常被誤診為銀屑病；若患者為老年人，皮損不典型，還易被診斷為類天皰瘡。皮膚癥狀是診斷胰高血糖素瘤綜合征的線索。Wilkinson首次提出了用壞死性游走性紅斑（necro-lytic migratory erythema，NME）的概念用來描述胰高血糖素瘤患者的皮損表現(xiàn)。NME 常為患者的首發(fā)臨床癥狀[7]。NME幾乎出現(xiàn)于所有患者的某一時(shí)期，以此為主訴者占67%～72%[8]，多發(fā)于皮膚褶皺及摩擦處，隨著疾病的進(jìn)展可累及全身，亦可累及口腔黏膜導(dǎo)致舌炎、口角炎或唇炎的發(fā)生。其發(fā)生機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為與升高的胰高血糖素直接導(dǎo)致皮膚壞死、低氨基酸血癥引起的表皮蛋白缺乏、鋅或脂肪酸缺乏、繼發(fā)的肝臟疾病、胰高血糖素及其他因素導(dǎo)致的自身免疫性疾病等相關(guān)[9]。

圖3 胰高血糖素瘤綜合征患者左臀部丘皰疹組織病理（HE染色）

NME首先表現(xiàn)為局部皮膚紅斑，稍隆起，逐漸中心漸蒼白，形成水皰，進(jìn)而水皰破潰。其創(chuàng)面及周圍紅斑表面常覆蓋一層結(jié)痂及鱗屑樣物。同時(shí)紅斑可進(jìn)一步向外擴(kuò)展，病變向四周擴(kuò)展時(shí)中央有愈合和結(jié)痂傾向，形成環(huán)狀、圖案狀、多回狀及回旋狀暗紅色斑。最后結(jié)痂及鱗屑片狀剝脫，此時(shí)皮膚菲薄光滑并留有深褐色色素沉著。皮損常周期性自行緩解、消退和發(fā)作。外傷、壓迫和摩擦均可誘發(fā)或加重本病[10]。一次皮損發(fā)病過程常為7～14 d?；颊呷硇吕掀p此起彼伏，紅斑、水皰、結(jié)痂、色素沉著共存，并可并發(fā)細(xì)菌或真菌感染。由于這種皮膚紅斑多為間歇性，患者在就診時(shí)可能尚未發(fā)生。

本病組織病理表現(xiàn)以表皮顆粒層和透明層的大皰性損害為特點(diǎn)。臨床上對長期不愈的具有壞死性紅斑的患者，可多次取不同部位皮損活檢，有助于早期診斷。組織病理檢查可顯著提高本病的確診率。

本例患者7年來多次在外院被診斷為濕疹，皮損雖然有紅斑、丘疹、水皰及結(jié)痂，但沒有濕疹常見的糜爛滲出表現(xiàn)。皮損界限清楚，無明顯的衛(wèi)星狀丘皰疹，日久沒有形成肥厚的瘙癢性斑片，故不考慮濕疹；雖有明顯的脫屑，但為片狀剝脫鱗屑，不是云母狀的多層鱗屑，也不考慮銀屑病。接診醫(yī)生對患者皮損的特征性表現(xiàn)認(rèn)識(shí)不足，忽視了患者體重持續(xù)下降的表現(xiàn)；加之患者否認(rèn)糖尿病病史，使醫(yī)生忽略了生化檢查、胰高血糖素檢測和影像學(xué)檢查等影響了對本病的正確診斷。誤診誤治導(dǎo)致患者皮損逐漸加重，胰腺腫瘤未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，日久可能會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。

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