Peutz-Jeghers綜合征并發(fā)乳腺癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

齊曉艷

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院 消化內(nèi)科,內(nèi)蒙古 呼和浩特010010)

Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS),是一種常染色體顯性遺傳性疾病,臨床上較為罕見,發(fā)病率約1/20萬(wàn)[1],以消化道的多發(fā)性息肉以及口周皮膚、頰黏膜、指、趾、蹠末端黑斑和家族史為主要表現(xiàn)。大量研究表明,PJS患者存在很高的惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),發(fā)病部位不僅僅局限于消化道,乳腺癌、胰腺癌以及婦科腫瘤發(fā)生亦較為常見,其中以低分化黏液腺癌居多。本文介紹我院收治的PJS合并乳腺癌的患者,并對(duì)近年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者,女,49歲，因間斷中上腹疼痛1月,加重1周于2016年3月12日住院?；颊?月前無(wú)誘因出現(xiàn)中上腹疼痛,多呈隱痛,可忍受,與飲食無(wú)關(guān),無(wú)返酸噯氣及惡心嘔吐,無(wú)明顯消瘦及乏力,未診治。近1周腹痛加重,故入院?；颊邆€(gè)人史無(wú)特殊,已婚,育有1女,24歲,無(wú)黑斑,已行胃鏡、結(jié)腸鏡及全消化道造影檢查,未見息肉；其父2016-03-01確診胃癌、直腸癌、直腸息肉。查體：生命體征正常,營(yíng)養(yǎng)中等,口唇周圍皮膚可見散在的大小不等的黑斑；腹平軟,無(wú)壓痛及反跳痛,余未見明顯異常。胃鏡示：胃底、胃體及胃竇部彌漫性息肉樣隆起,部分融合成團(tuán),選取較大(直徑約1.5 cm)行高頻電凝電切術(shù),術(shù)后殘端無(wú)出血。病理回報(bào)：管狀腺瘤及增生性息肉。結(jié)腸鏡：結(jié)直腸多發(fā)息肉,病理：(直腸)管狀腺瘤；(橫結(jié)腸)增生性息肉，見圖1。全消化道造影及腹盆腔CT：小腸未見息肉。乳腺彩超示：左側(cè)乳腺2點(diǎn)鐘實(shí)性結(jié)節(jié)(BI-RADS 4a級(jí)),遂轉(zhuǎn)入我院乳腺外科。2016年3月23日行左乳腫物及周圍組織切除,病理為乳腺侵潤(rùn)性癌,前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)病理為：1/6轉(zhuǎn)移,遂行左乳癌改良根治術(shù)+左腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理示：乳腺侵潤(rùn)性小葉癌,周圍小葉原位癌(占5%),腫瘤大小1.0×0.9×0.7 cm,周圍乳腺呈腺病改變,個(gè)別導(dǎo)管上皮不典型增生。前哨淋巴結(jié)1/6轉(zhuǎn)移,腋間淋巴結(jié)0/1,胸肌間淋巴結(jié)0/1,腋窩淋巴結(jié)0/23，見圖2?；颊咝g(shù)后恢復(fù)好,輔助化療結(jié)束,定期復(fù)查。

圖1息肉病理(HE染色3×100；4×200)圖2乳腺癌病理(HE染色3×100；4×200)

2 討論

PJS是一種較為罕見的常染色體的顯性遺傳性疾病。因Peutz和Jeghers分別于1921年和1949年報(bào)道而得名,2007年的馬略卡會(huì)議對(duì)PJS診斷[2]形成共識(shí),認(rèn)為符合以下任一條標(biāo)準(zhǔn),即可診斷PJS：1.有2個(gè)或2個(gè)以上病理組織學(xué)證實(shí)的PJ息肉；2.存在家族史,同時(shí)伴有任何數(shù)目的PJ息肉；3.皮膚黏膜色素沉著同時(shí)伴有PJS家族史者；4.皮膚黏膜色素沉著同時(shí)伴有任何數(shù)目的PJ息肉。按照上述標(biāo)準(zhǔn)診斷的PJS,94%以上STK11基因檢測(cè)到突變。

PJS本身可沒有特異性臨床表現(xiàn),對(duì)于青少年發(fā)病的患者,可存在皮膚黏膜色素沉著與消化道息肉分離現(xiàn)象,部分患者無(wú)皮膚黑斑,或僅有皮膚黑斑而無(wú)消化道息肉。部分患者的皮膚黏膜色素沉著可隨著年齡的增長(zhǎng),尤其到了青春期后可逐漸變淺或消失。因此PJS常以便血、腹脹及腹痛等消化道表現(xiàn)就診。PJS息肉可分布于全消化道,其中小腸最為多見,尤以空腸為著,其次好發(fā)部位是胃和結(jié)直腸,食管發(fā)生PJS息肉相對(duì)罕見。息肉的數(shù)目、形態(tài)及大小各異;息肉表面可表現(xiàn)為光滑也可呈分葉狀,部分PJS息肉的頂部充血、出血或糜爛[3]；息肉的病理最為常見的是錯(cuò)構(gòu)瘤,其次為腺瘤性息肉、增生性息肉、幼年性息肉及混合性息肉等類型。息肉逐漸增長(zhǎng),可引發(fā)消化道出血、腸扭轉(zhuǎn)、腸梗阻、腸套疊等并發(fā)癥。國(guó)外學(xué)者研究表明[4],50%的PJS患者20歲之前可能發(fā)生腸套疊,絕大多數(shù)(95%)發(fā)生于小腸,引起腸套疊的息肉直徑通常超過15 mm,92.5%的腸套疊需要通過手術(shù)解除。國(guó)外研究表明[5]PJS患者的發(fā)生惡性腫瘤可高達(dá)93%,其中乳腺癌(54%)、結(jié)腸癌(39%)、胰腺癌(36%)。我們的報(bào)道即為PJS并發(fā)乳腺癌的病例。而國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究顯示,PJS惡性腫瘤發(fā)生率約為9.2%,以消化系統(tǒng)腫瘤為主(87.77%)。兩個(gè)研究結(jié)果相差較多,考慮PJS為罕見疾病,每組研究所選數(shù)據(jù)較少所致。

分子遺傳學(xué)研究表明,PJS的主要致病基因?yàn)?9p13.3區(qū)域的STK11基因( 絲/蘇氨酸蛋白激酶) 突變[6],引起 STK11基因的功能喪失,從而導(dǎo)致細(xì)胞極性、細(xì)胞代謝、細(xì)胞凋亡、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)途徑以及DNA損傷。同時(shí)STK11基因的缺失突變與缺失也是導(dǎo)致PJ S患者惡性腫瘤的重要原因。目前為止,PJS及散發(fā)惡性腫瘤患者中,在人類基因突變庫(kù)(Human Gene Mutations Database,HGMD)(http://www.hgmd.cf.ac.uk;the state on 08.2012)中已鑒定出的STK11突變有230余種。因此,隨著檢測(cè)科技的不斷提高,PJS患者的基因突變類型及突變率也會(huì)隨之增多。國(guó)外學(xué)者[7]的研究表明,STK11截短突變的患者,息肉數(shù)目多,且與未突變者比較,行胃腸道手術(shù)的次數(shù)更多,更早進(jìn)行開腹手術(shù)；Tchekmedyian[8]的研究顯示,檢測(cè)出STK11截短突變的患者的人均手術(shù)次數(shù)是未發(fā)生基因突變者的1.8倍,以上研究均表明發(fā)生STK11基因突變患者更易患惡性腫瘤,并且更易進(jìn)行開腹手術(shù)。

PJS診斷主要依靠胃鏡、小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡、消化道造影、組織病理[9,10]。目前對(duì)于PJS尚無(wú)根治手段,皮膚黑斑通常不用特殊處理,PJS的治療即為消化道息肉的治療。內(nèi)鏡下消化道息肉切除術(shù),具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少成為PJS消化道息肉的首選治療方案；PJS息肉的高發(fā)部位是小腸,并且小腸息肉更易出現(xiàn)消化道出血、腸套疊、腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥,很多患者由于并發(fā)癥反復(fù)多次手術(shù)治療,從而引起腸粘連或短腸綜合征。所以PJS小腸息肉成為該疾病診治的難點(diǎn)。PJS患者的胃腸道息肉不斷生長(zhǎng),即使經(jīng)過治療后仍可以復(fù)發(fā),并且PJS息肉除了自身具有癌變傾向,還可能引起其他部位的發(fā)生惡變。因此對(duì)于確診患者或有家族史者,應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的跟蹤監(jiān)測(cè),定期復(fù)查小腸鋇劑或各類消化內(nèi)鏡檢查,以期及早診斷、早治療、減少各種并發(fā)癥及惡性腫瘤的發(fā)生。

綜上,PJS系一種罕見疾病,其對(duì)人體主要危害來自胃腸道的多發(fā)息肉及其引起的多種并發(fā)癥甚至惡性腫瘤。臨床醫(yī)師應(yīng)該認(rèn)識(shí)該病,做到能夠早期診斷、及早治療,改善預(yù)后,提高PJS患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)其生存。

作者簡(jiǎn)介：齊曉艷(1977-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要研究方向：消化內(nèi)科及消化內(nèi)鏡。

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