尿微量白蛋白及尿α1-微球蛋白對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者急性腎損傷早期診斷價(jià)值

臧學(xué)峰,古旭云,趙 磊,劉 平,盛 博,邊偉帥,陳 煒

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科,北京100038)

急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)是嚴(yán)重膿毒癥較為常見的并發(fā)癥，在膿毒癥休克患者中高達(dá)70%[1]，而且AKI 是導(dǎo)致膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，及早識(shí)別并加強(qiáng)對(duì)膿毒癥患者AKI的防治對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要意義。目前無(wú)論是2004年ADQI的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)、2007年AKIN的改良定義及分期系統(tǒng)，還是2012年KDIGO的AKI指南定義的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)，均采用血肌酐水平以及尿量這兩個(gè)指標(biāo)作為定義的參考，而此兩指標(biāo)是腎臟損傷的相對(duì)晚期指標(biāo)和臨床表現(xiàn)，探索穩(wěn)定、可靠、具有早期診斷價(jià)值的標(biāo)記物仍然是臨床面臨的一項(xiàng)重要難題。尿微量白蛋白(Urine microalbumin,UmAlb)和尿α1-微球蛋白(Urine α1-microglobulin,Uα1-MG)對(duì)于腎小管和腎小球損傷具有較好的相關(guān)性，但其對(duì)于膿毒癥造成的AKI是否具有診斷價(jià)值目前尚無(wú)定論。本研究旨在探討入ICU時(shí)存在低血壓等高危因素的膿毒癥患者24 h內(nèi)留取晨尿測(cè)定的UmAlb和Uα1-MG對(duì)AKI的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1病例選擇本研究采用回顧性臨床研究方法，選擇 2015年1月至2017年12月收入我科的有低血壓的膿毒癥患者，均符合2012年國(guó)際膿毒癥定義會(huì)議所制定的嚴(yán)重膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用2012年《KDIGO急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究，其中血肌酐基準(zhǔn)值以近1年內(nèi)醫(yī)療記錄最近的一次為準(zhǔn)。制定排除標(biāo)準(zhǔn)：入住時(shí)間<24 h；既往由各種不同原因?qū)е碌穆阅I臟疾??；尿路梗阻；快速進(jìn)展性腎小球腎炎、免疫系統(tǒng)疾??；尿路感染。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有檢查獲得患者及家屬知情同意。

1.2觀察指標(biāo)收集研究對(duì)象的性別、年齡等一般資料，患者明確診斷后24 h內(nèi)留取8 h晨尿送檢尿微量白蛋白、尿α1-球蛋白水平。調(diào)取患者入院后72 h內(nèi)血肌酐、BUN、血乳酸和APACHE-II評(píng)分最高值。

2 結(jié)果

2.1基本情況

本研究共納入符合條件病例84例，男68例，女16例，年齡59-94歲，平均(77.55±8.49)歲；APACHEⅡ評(píng)分(22.83±4.53)分；膿毒性休克患者40例(47.6%)，符合AKI病例48例(人群發(fā)病率57.14%)，28天死亡36例(病死率為42.86%)。

2.2AKI組和非AKI組患者觀察指標(biāo)對(duì)比

表1 AKI組和非AKI組患者觀察指標(biāo)對(duì)比

AKI組和非AKI組對(duì)比(見表1)，兩組間在Cr、BUN、UmAlb、Uα1-MG、Lac、APACHE-II評(píng)分等方面，以及是否需要血管活性藥物、是否為膿毒性休克和28天轉(zhuǎn)歸方面均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

2.3UmAlb、Uα1-MG及其他各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)AKI的診斷價(jià)值

對(duì)上述具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的各項(xiàng)指標(biāo)繪制受試者曲線，結(jié)果如圖1和表2所示，UmAlb、Uα1-MG、lac、Cr和APACHE-II評(píng)分對(duì)于AKI的診斷均具有一定價(jià)值。其中UmAlb預(yù)測(cè)AKI的AUC為0.89，約登指數(shù)最大的最佳診斷界值為29.70 mg/L，陽(yáng)性似然比為14.63，陰性似然比為0.20；Uα1-MG預(yù)測(cè)AKI的AUC為0.89，約登指數(shù)最大的最佳診斷界值為21.70 mg/L，陽(yáng)性似然比為3.45，陰性似然比為0.06。兩者相比，UmAlb具有更佳的陰性似然比。而與Cr相比，Cr的AUC僅為0.82，低于UmAlb、Uα1-MG和APACHE-II。

圖1 UmAlb、Uα1-MG對(duì)AKI診斷的ROC分析

變量AUC標(biāo)準(zhǔn)誤P值95% 置信區(qū)間最佳閾值敏感性特異性約登指數(shù)陽(yáng)性似然比陰性似然比Lac(mmol/L)0.87 0.04 <0.01 0.79-0.943.75 0.81 0.75 0.56 3.25 0.25 BUN(mmol/ L)0.62 0.06 0.070.60-0.8416.56 0.85 0.42 0.27 1.46 0.35 Cr(mmol/ L)0.86 0.04 <0.010.77-0.9486.64 0.83 0.83 0.67 5.00 0.20 UmAlb(mg/ L)0.87 0.04 <0.010.82-0.9729.70 0.79 0.92 0.71 9.50 0.23 Uα1MG(mg/ L)0.89 0.04 <0.010.82-0.9623.80 0.92 0.75 0.67 3.67 0.11 APACH-II0.870.04 <0.010.90-0.9921.50 0.85 0.69 0.55 2.80 0.21

注：AUC，曲線下面積；Lac，乳酸；BUN，血清尿素氮；Cr，血肌酐；UmAlb，尿微量白蛋白；Uα1MG，尿α1-微球蛋白；APACH-II，急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ。

3 討論

Hoste等進(jìn)行的AKI全球流行病調(diào)查(AKI-EPI)研究結(jié)果顯示危重病患者AKI的發(fā)生率高達(dá)57.3%[3]，而AKI是影響患者危重患者短期和長(zhǎng)期死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。因此如何早期識(shí)別膿毒癥誘發(fā)的AKI，并且及早干預(yù)成為臨床救治的關(guān)鍵點(diǎn)。當(dāng)前的AKI的定義/分型主要是根據(jù)血肌酐(Scr)以及尿量(UO)的變化來(lái)確定AKI的發(fā)生，實(shí)際上，這兩個(gè)指標(biāo)反映的是腎功能受損后的結(jié)果，而不是腎損傷的過(guò)程[4]。而且血肌酐水平升高往往發(fā)生在48-72 h[5]，而對(duì)于早期診斷價(jià)值較低。雖然目前對(duì)于膿毒癥誘發(fā)的AKI相關(guān)病理生理學(xué)機(jī)制研究尚不清楚，但多數(shù)研究認(rèn)為近端腎小管上皮細(xì)胞死亡和微血管內(nèi)皮損傷是AKI最常見的原因，通常由缺血性、毒性、敗血癥或阻塞性損傷所致[6]。目前在膿毒癥相關(guān) AKI早期識(shí)別方面比較有發(fā)展前景的生物學(xué)標(biāo)志物主要有中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、白細(xì)胞介素 -18(IL-18)和胰島素樣生長(zhǎng)蛋白結(jié)合因子7(IGFBP7) 和金屬蛋白酶組織抑制劑 -2(TIMP-2)[7]。其中NGAL反映的是近端腎小管損傷相關(guān)蛋白；IL-18提示的炎癥損傷；IGFBP7和TIMP-2則與DNA 損傷后的 G1 期細(xì)胞周期阻滯相關(guān)[8,9]。雖然眾多生物標(biāo)記物在早期診斷AKI和預(yù)測(cè)透析需求方面顯示出來(lái)較高的潛力。但對(duì)于有AKI風(fēng)險(xiǎn)(定義為少尿持續(xù)至少6 h)的患者，也有研究顯示一系列的生物標(biāo)記物作為AKI的預(yù)測(cè)因子，與血清肌酐相比，并無(wú)優(yōu)勢(shì)[10]，可能與測(cè)量的時(shí)機(jī)，缺乏金標(biāo)準(zhǔn)以及臨床的實(shí)用性等有一定相關(guān)性。目前仍需要進(jìn)一步積極探索有效的早期診斷標(biāo)記物。

UmAlb是反映腎小球疾病和損傷的一個(gè)非常靈敏的指標(biāo)；而Uα1-MG被認(rèn)為是近端腎小管功能輕微損害的敏感指標(biāo)，當(dāng)近端小管重吸收率從99.95%下降至99.85 % 就可使其排泄量增加3倍。尿液中上述蛋白的檢測(cè)具有便利、患者損傷小、依從性高等特點(diǎn)，但由于臨床認(rèn)識(shí)以及相關(guān)普及等方面的限制，目前并未被臨床用于膿毒癥相關(guān)性急性腎損傷的早期檢測(cè)。本研究探討了入院24 h內(nèi)留取晨尿中的微量白蛋白以及α1微球蛋白水平對(duì)臨床診斷急性腎損傷患者的相關(guān)性。研究選取了合并低血壓表現(xiàn)的膿毒癥患者，而膿毒癥和低血容量正是AKI發(fā)病的最常見原因[3]，因此在入選患者中AKI的發(fā)病率相對(duì)較高，達(dá)到了57.14%，與AKI-EPI研究結(jié)果相似。在一般情況方面，AKI組和AKI組在年齡、性別以及基準(zhǔn)Cr方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，顯示兩組具有較好的可比性。而AKI組的APACHE-II評(píng)分比非AKI組明顯升高，并且需要血管活性藥物和診斷膿毒性休克的患者數(shù)量也更多，提示合并AKI的膿毒癥患者往往病情相對(duì)較重。在AKI組中檢測(cè)的Cr、UmAlb、Uα1-MG、Lac均較非AKI組明顯升高(P<0.05)。進(jìn)一步的ROC分析提示僅有UmAlb、Uα1-MG、lac、Cr和APACHE-II評(píng)分對(duì)于AKI的診斷均具有一定價(jià)值，其中UmAlb、Uα1-MG預(yù)測(cè)AKI的AUC均為0.89，對(duì)膿毒癥相關(guān)性急性腎損傷具有較高的診斷價(jià)值，高于Cr對(duì)于AKI的診斷價(jià)值。薛莉等人研究[11]顯示AKI患者的UmAlb、Uβ2-MG水平均明顯高于對(duì)照組，且與AKI病情嚴(yán)重程度呈現(xiàn)了較好的相關(guān)性，對(duì)AKI具有較高的診斷價(jià)值。這與我們的研究結(jié)果相似。但凌聰?shù)热薣12]的研究顯示UmAlb和Uβ2-MG在AKI和非AKI組中并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮其一是患者入選標(biāo)準(zhǔn)有差異，本研究均以入院時(shí)存在低血壓的膿毒癥患者為入組標(biāo)準(zhǔn)，病情相對(duì)較重；其二是標(biāo)本采集時(shí)間差異，本研究以入院24 h內(nèi)留取晨尿送檢，相較于入院6 h以內(nèi)的標(biāo)本可基本除外膀胱內(nèi)殘余尿量影響，可能更具可靠性。

本研究結(jié)果顯示，在臨床常用的早期反映腎小球和腎小管損傷的尿標(biāo)記物UmAlb和Uα1-MG對(duì)伴有嚴(yán)重膿毒癥患者AKI的診斷具有一定的臨床診斷意義。該項(xiàng)目的檢測(cè)為早期準(zhǔn)確判斷膿毒癥引起的AKI提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，對(duì)提高嚴(yán)重膿毒癥AKI早期診斷和及早發(fā)現(xiàn)AKI提供新的思路。由于本研究入選病例數(shù)量相對(duì)較少，未能對(duì)AKI進(jìn)行分層，故無(wú)法細(xì)致的探討UmAlb和Uα1-MG與AKI病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性，仍存在一定的局限性。有待后續(xù)的大量臨床病例積累以進(jìn)一步探索其預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，入住ICU時(shí)合并低血壓的膿毒癥患者24 h內(nèi)留取晨尿檢測(cè)的UmAlb、Uα1-MG對(duì)AKI的早期診斷具有一定診斷價(jià)值，較72 h內(nèi)最高的Cr值具有更高的診斷價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

[1]Bagshaw SM,George C,Bellomo R.Early acute kidney injury and sepsis:a multicentre evaluation[J].Crit Care,2008,12(2):R47.

[2]Joannidis M,Druml W,Forni LG,et al.Prevention of acute kidney injury and protection of renal function inthe intensive care unit:update 2017:Expert opinion of the Working Group on Prevention,AKI section,European Society of Intensive Care Medicine[J].Intensive Care Med,2017,43:730.

[3]Hoste E A J,Bagshaw S M,Bellomo R,et al.Epidemiology of acute kidney injury in critically ill patients:the multinational AKI-EPI study[J].Intensive Care Medicine,2015,41(8):1411.

[4]Schetz M,Schortgen F.Ten shortcomings of the current definition of AKI[J].Intensive Care Medicine,2017,43(6):1.

[5]Mehta R L,Chertow G M.Acute renal failure definitions and classification:time for change?[J].Journal of the American Society of Nephrology Jasn,2003,14(8):2178.

[6]Kumar S.Cellular and molecular pathways of renal repair after acute kidney injury[J].Kidney International,2018,93(1):27.

[7]龍 盤,何麗潔.急性腎損傷生物學(xué)標(biāo)記物的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥,2016,56(9):93.

[8]Bellomo R,Kellum J A,Ronco C,et al.Acute kidney injury in sepsis[J].Intensive Care Medicine,2017(3):1.

[9]Kashani K,Cheungpasitporn W,Ronco C.Biomarkers of acute kidney injury:the pathway from discovery to clinical adoption[J].Clinical Chemistry & Laboratory Medicine,2017,55(8):1074.

[10]Schetz M,Schneider A.Focus on acute kidney injury[J].Intensive Care Medicine,2017,43(9):1421.

[11]薛 莉,周玉蓮,蒲姝陶,等.血清胱抑素C、尿微量白蛋白及β2-微球蛋白檢測(cè)對(duì)急性腎損傷診斷及預(yù)后的意義[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2017,42(8):1114.

[12]凌 聰,薛 亮,李小悅.膿毒癥相關(guān)急性腎損傷的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2016,23(6):115.