缺血修飾性白蛋白與冠狀動脈狹窄病變的相關(guān)性

范雅潔，鄭 陽，徐 陽，韓 拓，鞏 紅，馬維冬，劉曉喚，賈 珊，胡艷超，張春艷，張 巖，王聰霞

(西安交通大學第二附屬醫(yī)院：1. 心血管內(nèi)科；2. 檢驗科，陜西西安 710004)

目前，中國城鎮(zhèn)居民冠心病患病率及死亡率逐年上升，心血管病死亡占居民死亡構(gòu)成的40%以上，全國冠脈介入治療病例也迅速增長[1]。冠狀動脈造影(coronary angiography, CAG)是目前判斷冠脈病變較為準確的方法。缺血修飾性白蛋白(ischemia-modified albumin, IMA)是一種N-端修飾白蛋白，是反映心肌缺血的生化指標[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，IMA對心肌缺血有早期診斷價值[3]，在急性冠脈綜合征患者中IMA相比其他心肌損傷生化標志物能更早檢測出且靈敏度更高[4-5]。盡管IMA已作為急性冠脈綜合征早期分級及治療的指標之一，但IMA與非心肌梗死(myocardial infarction, MI)患者冠脈病變關(guān)系的研究較少。本研究旨在探討IMA、IMA/白蛋白(Alb)比值(IMA/albumin, IMA to albumin ratio, IMAr)與非MI冠心病患者冠脈狹窄的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對象選取2017年3月至2017年12月西安交通大學第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科收住的胸痛患者。納入標準：臨床第一診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟??；曾于本院或外院行CAG確診為冠心病。排除標準：既往有冠脈介入治療史或冠脈搭橋史；有MI病史，或心肌酶、肌鈣蛋白水平出現(xiàn)MI改變；有腦卒中病史；嚴重臟器功能衰竭、急性感染、惡性腫瘤、惡病質(zhì)及資料不全者。共收集713例患者，排除368例，最終納入345例。入院后完善病史、相關(guān)化驗檢查、CAG。CAG結(jié)果由兩名心內(nèi)科資深醫(yī)師共同分析，冠脈主要分支(前降支、回旋支、右冠脈)或左主干管腔狹窄程度≥50%即為有冠脈狹窄病變。按CAG結(jié)果將患者分為冠脈病變組(232例)與對照組(113例)。

1.2標本采集與檢測所有患者于入院后空腹取外周血，送西安交通大學第二附屬醫(yī)院檢驗科行各項生化指標檢測。IMAr計算公式為[6]：

2 結(jié) 果

2.1冠脈病變組與對照組患者臨床基線資料的比較冠脈病變組平均年齡及男性患者比例均顯著高于對照組(P<0.001)，冠脈病變組糖尿病、高血壓的患病率顯著高于對照組(P<0.05)。冠脈病變組血白蛋白(albumin, Alb)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)水平顯著低于對照組(P<0.05)，冠脈病變組血肌酐(creatitine, CREA)、胱抑素C(cystatin C, CysC)水平顯著高于對照組(P>0.05)。兩組患者血總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、甘油三酯(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

表1 冠脈病變組與對照組患者基線資料的比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups

2.2冠脈病變組與對照組患者IMA、IMAr的比較冠脈病變組IMA、IMAr均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001，表2)。

表2 冠脈病變組與對照組患者IMA、IMAr水平的比較Tab.2 Comparison of IMA and IMAr between the two groups

2.3冠脈病變在不同分支患者的IMA、IMAr比較將冠脈病變組的患者依照發(fā)生狹窄的冠脈主要分支數(shù)目分為單支病變組(137例)和多支病變組(95例)，計算多支病變組、單支病變組和對照組的IMA、IMAr平均值(圖1)，3組IMA、IMAr有統(tǒng)計學差異(F值分別為9.399、19.264，P均<0.001)。IMA水平各組兩兩比較，單支病變組IMA高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(U/mL，69.424±4.498vs. 67.397±3.649，t=3.83，P<0.001)；多支病變組IMA高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(U/mL，69.524±4.225vs. 67.397±3.649，t=3.67，P<0.001)；單支病變組與多支病變組IMA水平比較差異無統(tǒng)計學意義(U/mL，69.424±4.498vs. 69.524±4.225，t=0.18，P=0.857)。IMAr各組兩兩比較，單支病變組IMAr高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(1.619±0.157vs.1.497±0.168，t=5.80，P<0.001)；多支病變組IMAr高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(1.608±0.175vs.1.497±0.168，t=4.82，P<0.001)；單支病變組與多支病變組IMAr比較差異無統(tǒng)計學意義(1.619±0.157vs. 1.608±0.175，t=0.50，P=0.619)。

圖1 對照組、單支病變組、多支病變組患者IMA、IMAr的比較Fig.1 Comparison of IMA and IMAr among three groups stratified by the number of coronary stenosis

2.4IMA、IMAr對冠脈狹窄發(fā)生的受試者工作曲線分析通過IMA、IMAr與冠脈狹窄發(fā)生的ROC曲線分析，IMA的曲線下面積(area under curve, AUC)為0.653(95%CI為0.591～0.714，P<0.001，圖2)，最佳截斷值為68.35U/mL，靈敏度為64.4%，特異度為61.1%；IMAr的AUC為0.705(95%CI為0.645～0.765，P<0.001，圖2)，最佳截斷值為1.503，靈敏度為78.0%，特異度為57.5%。

圖2 IMA、IMAr診斷冠脈狹窄的ROC曲線Fig.2 ROC curve generated from the diagnosis of coronary stenosis by IMA and IMAr

2.5冠脈狹窄病變危險因素的多元回歸分析為明確IMA、IMAr是否為冠脈狹窄發(fā)生的危險因素，以是否發(fā)生冠脈狹窄病變?yōu)橐蜃兞?，以冠脈病變組與對照組組間分布有統(tǒng)計學差異的年齡、性別(男性=0，女性=1)、糖尿病(有糖尿病史者=1，其余=0)、高血壓(有高血壓病史者=1，其余=0)、CREA、CysC、HDL為協(xié)變量進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、性別、糖尿病、高血壓、IMAr為非MI冠心病患者冠脈狹窄的獨立危險因素(表3)。

3 討 論

中國城鎮(zhèn)居民冠心病死亡率繼2012年來呈上升趨勢，而經(jīng)皮冠狀動脈介入治療技術(shù)的發(fā)展使心肌缺血患者早期獲益[1]。在心肌缺血早期，血運重建可以減慢心肌缺血不可逆損傷的進程[7]。冠脈狹窄心肌缺血使內(nèi)皮細胞損傷，破壞內(nèi)皮系統(tǒng)穩(wěn)定血管張力及血流調(diào)節(jié)功能，血管收縮因子與舒張因子失衡，加劇血管痙攣，加重心肌損害[8]。早期預(yù)測冠脈病變及血運重建對預(yù)防急性心梗及心源性猝死有關(guān)鍵性作用[9]。

IMA是近年發(fā)現(xiàn)并被美國FDA批準上市銷售的新型心肌缺血標志物[10]。傳統(tǒng)標志物，如肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白等，可評價心肌缺血后心肌損傷甚至不可逆性缺血壞死，而不能反映尚未形成不可逆損傷的早期心肌缺血[5,11]。IMA是一種鈷結(jié)合蛋白，已被認為是急性冠狀動脈綜合征患者心肌缺血和血管成形術(shù)后缺血的敏感標志物，可利用白蛋白-鈷結(jié)合試驗檢測[10]。急性冠脈綜合征患者冠脈內(nèi)血流量相對減少，導(dǎo)致內(nèi)皮系統(tǒng)功能紊亂，內(nèi)皮細胞與局部組織氧化應(yīng)激、反應(yīng)性氧活性產(chǎn)物增多，同時無氧酵解、微環(huán)境酸中毒加劇內(nèi)皮細胞損傷[12]。缺血時產(chǎn)生活性氧在體內(nèi)修飾白蛋白，或與細胞器損傷相關(guān)的各種離子泵破壞，可引起IMA的形成[2-3,13]。KAZANIS等[4]的研究表明，即使在經(jīng)CAG證實為冠心病而無急性冠脈綜合征證據(jù)的患者，與健康人相比，IMA濃度較高，總抗氧化狀態(tài)較低并與IMA呈負相關(guān)。但IMA水平受多種因素影響，特異性較低，當出現(xiàn)外周血管、腦、骨骼肌、多囊卵巢綜合征等其他組織缺血時，IMA水平也會變化[13-18]。

表3 冠脈狹窄危險因素的多因素回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of risk factors for coronary stenosis

既往有較少研究用IMA指數(shù)來減少其他因素對IMA檢測水平的影響[13]，但涉及IMAr的研究甚少。本研究探討了患者IMAr，即IMA與Alb比值，作為IMA對Alb的相對水平，以減少Alb濃度波動產(chǎn)生的IMA變化。本研究中冠脈病變組Alb水平顯著低于對照組，KAZANIS等[4]的研究也有類似結(jié)果。Alb具有抗氧化作用，Alb對自由基的結(jié)合能力、低Alb濃度與血管疾病、動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，且IMA是由Alb在特定條件下產(chǎn)生[4,6,13]。本研究中冠脈狹窄患者的IMA及IMAr水平均較對照組水平降低，但單支病變與多支病變間IMA及IMAr水平比較差異無統(tǒng)計學意義，這可能與本研究樣本量較少、未考慮斑塊負荷和冠脈微血管病變等有關(guān)。IMA、IMAr對冠脈狹窄有預(yù)測價值，其AUC分別為0.653和0.705，靈敏度分別為64.4%和78.0%，且IMAr的靈敏度、AUC均較IMA高，但特異度低。既往研究也發(fā)現(xiàn)，IMA診斷急性冠脈綜合征的特異性較肌鈣蛋白、心電圖低，可能與外周血管缺血等非心血管因素對IMA水平影響有關(guān)。IMAr與冠脈病變數(shù)目的關(guān)系、IMAr在非MI冠心病患者中的診斷價值尚需大規(guī)模多中心臨床研究。多因素回歸分析顯示，IMAr水平升高是冠脈狹窄發(fā)生的獨立危險因素，提示IMAr相比于IMA可能更好地預(yù)測冠脈狹窄發(fā)生。

綜上所述，冠脈狹窄病變患者IMA、IMAr水平較高，IMA、IMAr對非MI冠心病患者的冠脈狹窄有一定預(yù)測價值。因此，早期測定IMA水平，并結(jié)合血清Alb濃度，預(yù)估胸痛患者病情，有助于在心肌缺血尚未發(fā)生不可逆心肌損傷時積極實施早期干預(yù)，從而改善預(yù)后、減少不良心血管事件的發(fā)生。

參考文獻：

[1] 馬麗媛，吳亞哲，王文，等. 《中國心血管病報告2017》要點解讀[J]. 中國心血管雜志, 2018, 23(1):3-6.

[2] TURAN T, AKYUZ A R, SAHIN S, et al. Association between the plasma levels of IMA and coronary atherosclerotic plaque burden and ischemic burden in early phase of non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2017, 21(3):576-583.

[3] KOC F, ERDEM S, ALTUNKAS F, et al. Ischemia-modified albumin and total antioxidant status in patients with slow coronary flow: A pilot observational study[J]. Anadolu Kardiyol Der, 2011, 11(7):582-587.

[4] KAZANIS K, DALAMAGA M, NOUNOPOULOS C, et al. Ischemia modified albumin, high-sensitivity c-reactive protein and natriuretic peptide in patients with coronary atherosclerosis[J]. Clin Chim Acta, 2009, 408(1):65-69.

[5] BHAKTHAVATSALA REDDY C, CYRIAC C, DESLE HB. Role ofischemia modified albumin(IMA) in acute coronary syndromes[J]. Indian Heart J, 2014, 66(6):656-662.

[6] DAS S, HUSSAIN MS, MARAS JS, et al. Modification patterns of urinary albumin correlates with serum albumin and outcome in severe alcoholic hepatitis[J]. J Clin Gastroenterol, 2018.

[7] WHELTON PK, CAREY RM, ARONOW WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults[J]. J Am Coll Cardiol, 2017, 31(2):133-135.

[8] HADI HA, CARR CS, AL SJ. Endothelial dysfunction: Cardiovascular risk factors, therapy, and outcome[J]. Vasc Health Risk Manag, 2005, 1(3):183-198.

[9] 周靜，張春艷，馬維東，等. 急性心肌梗死患者內(nèi)皮炎癥與無復(fù)流及冠脈病變嚴重程度的相關(guān)性[J]. 西安交通大學學報(醫(yī)學版), 2016, 37(3):331-335.

[10] ORAN I, ORAN B. Ischemia-Modified albumin as a marker of acute coronary syndrome: The case for revising the concept ofN-Terminal modificationtofatty acid occupationof albumin[J]. Dis Markers, 2017.

[11] 梁華英，黃勝，陳康榮. 缺血修飾白蛋白在急性冠狀動脈綜合征早期診斷的應(yīng)用研究[J]. 廣西醫(yī)學, 2015, 37(6):794-796.

[12] BALAMIR I, ATES I, TOPCUOGLU C, et al. Association of endocan, ischemia-modified albumin, and hsCRP levels with endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus[J]. Angiology, 2017.

[13] AHN JH, CHOI SC, LEE WG, et al. The usefulness of albumin-adjusted ischemia-modified albumin index as early detecting marker for ischemic stroke[J]. Neurol Sci, 2011, 32(1):133-138.

[14] USLU AU, KUCUK A, BALTA S, et al. The relation between ischemia modified albumin levels and carotid intima media thickness in patients with rheumatoid arthritis[J]. Int J Rheum Dis, 2016.

[15] GUERIN-DUBOURG A, COURNOT M, PLANESSE C, et al. Association between fluorescent advanced glycation end-products and vascular complications in type 2 diabetic patients[J]. Biomed Res Int, 2017:7989180.

[16] BAYDIN A, AMANVERMEZ R, TUNCEL? K, et al. Ischemia-modified albumin is not better than creatine kinase-MB and cardiac troponin I in predicting a cardiac injury in nontraumatic subarachnoid hemorrhage[J]. Am J Emerg Med, 2015, 33(4):488-492.

[17] INAL ZO, ERDEM S, GEDERET Y, et al. The impact of serum adropin and ischemia modified albumin levels based on BMI in PCOS[J]. Endokrynol Pol, 2018, 69(2):135-141.

[18] ERTEKIN B, KOCAK S, DEFNE DZ, et al. Diagnostic value of ischemia-modified albumin in acute coronary syndrome and acute ischemic stroke[J]. Pak J Med Sci, 2013, 29(4):1003-1007.