聚乙二醇干擾素治療IL28B rs12979860 C/C基因型慢性丙型肝炎的遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)

張立婷，張 璨，李俊峰，程小龍，王 珊，陳 紅，王 瓊，王 蘭

(1. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅蘭州 730000；2. 蘭州市窯街煤電公司總醫(yī)院，甘肅蘭州 730000)

在2011年直接抗病毒藥物(direct-actingantiviralagents, DAAs)應(yīng)用于臨床實(shí)踐之前，聚乙二醇干擾素(pegylated interferon, PEG-IFN)聯(lián)合利巴韋林(ribavirin, RBV)是全球公認(rèn)的CHC治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。DAAs顯著提高了丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus, HCV)抗病毒治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)，超過90%的HCV感染者可獲得治愈的機(jī)會(huì)。在我國(guó)大陸地區(qū)未批準(zhǔn) DAAs進(jìn)入市場(chǎng)之前，PEG-IFN+RBV是我國(guó)CHC治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，大約65%的慢性丙型肝炎(CHC)患者可以獲得SVR，一旦獲得SVR，超過99%的病毒學(xué)應(yīng)答可以維持5年以上[1-2]。然而，以干擾素(IFN)為基礎(chǔ)的抗病毒治療的遠(yuǎn)期療效相關(guān)報(bào)道少見。本研究分析IL28B單核苷酸多態(tài)性(SNPs)rs12979860 C/C型CHC患者在不同HCV基因型中進(jìn)行PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV抗病毒治療的病毒學(xué)應(yīng)答及54個(gè)月隨訪中肝功能、脂代謝情況，探討IL28B rs12979860 C/C型CHC患者人群中抗病毒治療的遠(yuǎn)期療效。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象本研究源于一項(xiàng)全國(guó)多中心研究[3]，觀察了單中心的研究數(shù)據(jù)。本研究共納入2011年3月就診于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院的38例CHC患者，符合2004年3月中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《丙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，此外還符合以下條件：①漢族；②年齡>18周歲；③此前未進(jìn)行過抗病毒治療；④所有患者均簽署知情同意書并經(jīng)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型病毒感染，如HBV、HIV等；②肝硬化失代償期的患者；③惡性腫瘤患者；④妊娠及哺乳期婦女；⑤合并嚴(yán)重的精神性疾病、甲狀腺疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病等患者；⑥有吸毒史的患者。

1.2抗病毒治療所有患者給予PEG-IFNα-2a 180 μg/周，聯(lián)合RBV 1 000～1 200 mg/d治療48周。

1.3主要檢測(cè)指標(biāo)生化、HCV-RNA復(fù)制水平及HCV的IL28B基因分型分別由蘭州大學(xué)第一醫(yī)院傳研室及北京大學(xué)人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。

1.4隨訪時(shí)間患者入組時(shí)進(jìn)行1次隨訪；抗病毒治療期間，每(3±1)月進(jìn)行1次；治療結(jié)束時(shí)(第12個(gè)月)進(jìn)行1次隨訪；治療結(jié)束后每(6±2)月進(jìn)行1次隨訪。一共隨訪54個(gè)月(2011年3月-2015年9月)。

2 結(jié) 果

2.1患者的臨床特征經(jīng)篩選，本研究所納入的38例CHC患者，IL28B SNP rs12979860基因型為C/C型，HCV基因型分別為1b型和2a型，兩組患者性別、年齡、ALT、AST、TBIL、DBIL、GGT、ALP、WBC、PLT、基線病毒載量、SVR率等特征均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1、表2)。

表1 CHC患者的基線臨床資料Tab.1 The baseline clinical data of patients with CHC

表2 患者基因型與SVR關(guān)系Tab.2 HCV-RNA expression among the HCV genotypes

2.2抗病毒治療對(duì)患者肝功能的影響研究顯示，1b、2a兩組CHC患者的肝功能指標(biāo)ALT、AST 均較治療前明顯下降(P<0.05)，TBIL治療前后改變明顯(P<0.05)，DBIL、GGT治療前后改變均不明顯(P>0.05)。此外，兩組在抗病毒治療對(duì)改善肝功能的程度上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，圖1～圖3)。

2.3抗病毒治療對(duì)患者糖、脂代謝的影響研究表明，1b、2a兩組CHC患者TC、TG、HDL均較治療前下降(P<0.05)，GLU、LDL治療前后改變均不明顯(P>0.05)。此外，兩組在抗病毒治療對(duì)糖、脂代謝均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，圖4～圖6)。

圖1 抗病毒治療對(duì)患者ALT和AST的影響Fig.1 Effect of anti-HCV therapy on ALT and AST

圖2 抗病毒治療對(duì)患者TBIL和DBIL的影響Fig.2 Effect of anti-HCV therapy on TBIL and DBIL

圖3 抗病毒治療對(duì)患者GGT的影響Fig.3 Effect of anti-HCV therapy on GGT

3 討 論

IL28B基因遺傳變異是影響以干擾素為基礎(chǔ)抗病毒療效的重要因素。rs12979860位點(diǎn)的C/C基因型對(duì)宿主有保護(hù)屬性，與HCV的自發(fā)清除和抗病毒治療療效相關(guān)[4-6]。研究表明，IL28B C/C基因型的患者具有良好的預(yù)后，其SVR率明顯高于非C/C型的，T/T基因型的效果最差[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，HCV基因1b型和2a型兩組SVR率分別是73.33%和95.65%，療效高于國(guó)外同類報(bào)道；雖然2a型組的SVR率相對(duì)較高，但兩組間SVR率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這與國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究結(jié)果不一致，但與國(guó)內(nèi)部分報(bào)道結(jié)果相似[8-10]。造成此差異的原因可能有：①本研究納入的樣本量過少；②亞州人群尤其是中國(guó)IL28B CC型具有較高的頻率，本研究納入樣本均為C/C基因型，而C/C基因型更易獲得SVR。

圖4 抗病毒治療對(duì)患者TC和TG的影響Fig.4 Effect of anti-HCV therapy on TC and TG

圖5 抗病毒治療對(duì)患者LDL和HDL的影響Fig.5 Effect of anti-HCV therapy on LDL and HDL

圖6 抗病毒治療對(duì)患者GLU的影響Fig.6 Effect of anti-HCV therapy on GLU

CHC患者的肝功能可反復(fù)出現(xiàn)異常，而且隨著病程的延長(zhǎng)，肝臟功能受損程度也會(huì)加重，嚴(yán)重影響CHC臨床轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)CHC的5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，肝功能反復(fù)異常者約占83.8%，5年內(nèi)新增肝硬化、肝癌患者達(dá)8.8%[11]。HCV感染者若不進(jìn)行抗病毒治療，約有20%～51%的患者在10～29年內(nèi)發(fā)展成肝硬化[12]。在我們調(diào)查的38例CHC患者中，有44.73%(17/38)出現(xiàn)1項(xiàng)或多項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常，說明CHC患者存在一定程度的肝損傷。但在目前研究結(jié)果中，基因型與肝損傷程度是否相關(guān)尚無定論。本研究發(fā)現(xiàn)，1b型和2a型兩組患者的ALT、AST和GGT等肝功能指標(biāo)不存在明顯差異性，表明肝臟炎癥活動(dòng)度與基因型并無直接關(guān)系。造成這種研究差異的原因有可能是：①不同地理區(qū)域HCV基因型的分布不同；②ALT、AST、GGT這3種酶的影響因素眾多；③ 患 者肝臟損傷程度與其免疫反應(yīng)有著密切關(guān)系；④ 研 究樣本量較少。因此，需要大樣本量不同HCV基因型更進(jìn)一步研究才能做出更為客觀的評(píng)價(jià)。此外，我們的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療后患者的肝功能明顯改善。相較于治療前，兩組患者的ALT、AST均明顯下降，而兩組之間的肝功能改善情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示肝功能改善情況與基因型并無明顯關(guān)系。

目前，在IL28聯(lián)合血脂水平與HCV感染及轉(zhuǎn)歸關(guān)系方面的研究非常少。國(guó)外部分研究顯示，IL28通過調(diào)節(jié)脂代謝相關(guān)環(huán)節(jié)而影響HCV感染轉(zhuǎn)歸，然其具體機(jī)制仍不清楚。CLARK等[13]研究發(fā)現(xiàn)，基因1型HCV感染者基線LDL-C水平聯(lián)合IL28B SNP rs12980275對(duì)SVR率具有明顯影響，當(dāng)rs12980275 A/G基因型的患者基線LDL-C水平>130 mg/dL和病毒載量≤60 mIU/mL時(shí)，SVR率可達(dá)80%以上，而不能達(dá)到上述兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，SVR率則小于35%；此外，降脂治療后的LDL-C不能用來預(yù)測(cè)抗病毒療效。SAITO等[14]認(rèn)為，高病毒載量的基因1b型HCV感染者的高水平LDL與其SVR率具有明顯相關(guān)性。REMBECK等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在基因3型的CHC高加索人患者中，rs12979860 C/C型與基線病毒高載量、高水平ALT相關(guān)，同時(shí)還存在明顯的肝脂肪變性和匯管區(qū)炎癥，而在基因2型的CHC患者中并未發(fā)現(xiàn)相似結(jié)果。在本研究中，納入的患者IL28B rs12979860基因型均為C/C型，我們發(fā)現(xiàn)1b組、2a組兩組抗病毒治療前的TC、TG、LDL等指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明兩種基因型肝脂肪變性的傾向可能無差別；治療后兩組患者的TC、TG水平均較治療前下降，但兩組間TC、TG水平無明顯差異，表明抗病毒治療能改善脂代謝，且不同基因型之間脂代謝改善程度可能無明顯差異。

綜上所述，IL28B SNP rs12979860 C/C型的CHC患者在以IFN為基礎(chǔ)的抗病毒治療中具有較高的SVR率，以IFN為基礎(chǔ)的抗病毒治療后肝功能、脂代謝可得到明顯改善，其遠(yuǎn)期療效良好。這可為制訂適合我國(guó)國(guó)情的低成本治療方案提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] MARTINOTPEIGNOUX M, MAYLIN S, MOUCARI R, et al. Virological response at 4 weeks to predict outcome of hepatitis C treatment with pegylated interferon and ribavirin[J]. Antivir Ther, 2009, 14(4):501-511.

[2] 曾艷麗，何佳，寧會(huì)彬，等. 白細(xì)胞介素-28B rs12978960多態(tài)性與1b型慢性丙型肝炎復(fù)發(fā)者聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林再治療療效的相關(guān)性研究[J]. 中華傳染病雜志, 2015, 33(7):415-419.

[3] RAO H, WEI L, LOPEZTALAVERA JC, et al. Distribution and clinical correlates of viral and host genotypes in Chinese patients with chronic hepatitis C virus infection[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2014, 29(3):545-553.

[4] FATTOVICH G, COVOLO L, BIBERT S, et al. IL28B polymorphisms, IP-10 and viral load predict virological response to therapy in chronic hepatitis C[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 33(10):1162-1172.

[5] VENEGAS M, VILLANUEVA RA, GONZLEZ K, et al. IL28B polymorphisms associated with therapy response in Chilean chronic hepatitis C patients[J]. World J Gastroenterol, 2011, 17(31):3636-3639.

[6] RAO HY, SUN DG, JIANG D, et al. IL28B genetic variants and gender are associated with spontaneous clearance of hepatitis C virus infection[J]. J Viral Hepat, 2012, 19(3):173-181.

[7] THOMPSON AJ, MUIR AJ, SULKOWSKI MS, et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustainedvirologic response in genotype 1 hepatitis C virus[J]. Gastroenterology, 2010, 139(1):120-129.

[8] 何伶俐，陳竹，陳楊，等. 聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效及其影響因素[J]. 中華肝臟病雜志, 2011, 19(1):34-37.

[9] 徐輝，郭麗琳，何伶俐，等. 宿主白介素28B基因多態(tài)性與慢性丙型肝炎抗病毒療效的研究分析[J]. 四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2012, 43(6):855-859.

[10] 廖祥偉，凌云，李新華，等. 宿主IL28B基因型聯(lián)合病毒基因型對(duì)慢性丙型肝炎抗病毒療效的預(yù)測(cè)[J]. 中國(guó)病毒病雜志, 2011, 1(1):35-40.

[11] 余蘭輝，林潮雙，蔡慶賢，等. 136例丙型肝炎患者的5年隨訪研究[J]. 中華肝臟病雜志, 2011, 19(11):823-827.

[12] AFDHAL NH. The natural history of hepatitis C[J]. Semin Liver Dis, 2004, 24(2):3-8.

[13] CLARK PJ, THOMPSON AJ, ZHU M, et al. Interleukin 28B polymorphisms are the only common genetic variants associated with low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in genotype-1 chronic hepatitis C and determine the association between LDL-C and treatment response[J]. J Viral Hepat, 2012, 19(5):332-340.

[14] SAITO H, ITO K, SUGIYAMA M, et al. Factors responsible for the discrepancy between IL28B polymorphism prediction and the viral response to peginterferon plus ribavirin therapy in Japanese chronic hepatitis C patients[J]. Hepatol Res, 2012, 42(10):958-965.

[15] KAROLINA R, ASA A, BREHM CP, et al. Impact of IL28B-related single nucleotide polymorphisms on liver histopathology in chronic hepatitis C genotype 2 and 3[J]. PLoS One, 2012, 7(1):e29370.