伴白細(xì)胞計數(shù)異常的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤臨床特征及預(yù)后分析

王 琨 張建華 張睿娟 董春霞 馬小雯 申 星 陳 昆 常舒婷 楊林花

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科, 太原 030001)

淋巴瘤典型臨床特征為無痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大。其異質(zhì)性明顯，無論是經(jīng)典國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index, IPI)評分還是改良后IPI評分，均不能準(zhǔn)確預(yù)測所有淋巴瘤患者的預(yù)后[1]；基因表達(dá)譜分析、遺傳學(xué)檢測、基于免疫組織化學(xué)的預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志物等新技術(shù)費(fèi)用昂貴、對實驗室要求較高，多數(shù)結(jié)果目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。近年來，越來越多的研究回歸探索更為經(jīng)濟(jì)、方便易行的指標(biāo)，血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)，如淋巴細(xì)胞絕對值、單核細(xì)胞絕對值等在淋巴瘤預(yù)后研究中取得良好進(jìn)展[2]；白細(xì)胞計數(shù)已成為急性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)；國內(nèi)外大量研究[3-6]顯示，淋巴瘤累及骨髓后可有血細(xì)胞計數(shù)異常。臨床中，一部分非霍奇金淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL)患者就診時伴有外周血白細(xì)胞計數(shù)明顯異常，但對于該類患者，白細(xì)胞計數(shù)異常是否可以提示骨髓受累情況、是否影響預(yù)后、是否需要強(qiáng)化治療，國內(nèi)外報道罕見。本研究回顧性總結(jié)了山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院近7年診治的伴白細(xì)胞計數(shù)異常的B-NHL患者的臨床特征、治療方案及生存情況，對其特點及預(yù)后影響因素進(jìn)行深入分析。

1 資料與方法

1.1 病例資料

山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2011年1月至2017年12月期間經(jīng)組織病理學(xué)明診斷的B-NHL患者242例，其中77例初診時伴有白細(xì)胞計數(shù)異常，有完整臨床特征資料68例，可進(jìn)行早期療效評價的患者40例；隨訪截至2018年1月31日，有效隨訪43例。

1.2 研究方法

1.2.1 病例篩選及分組

有完整臨床資料、至少2次化驗血常規(guī)示白細(xì)胞(white blood cell， WBC)計數(shù)異常(WBC>10×109/L或<4×109/L)的B-NHL患者68例，診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)參考《2016年WHO淋巴組織腫瘤分類》[3]。分組參考《2016年中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南》[4]中急性B淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后分層中白細(xì)胞計數(shù)對預(yù)后的影響。根據(jù)白細(xì)胞計數(shù)異常程度分為3組：白細(xì)胞計數(shù)明顯增高組(WBC>30×109/L)、輕度增高組[WBC為(10～30)×109/L]、減低組(WBC<4×109/L)。

1.2.2 臨床特征統(tǒng)計

統(tǒng)計患者的臨床特征、常規(guī)輔助檢查及病理學(xué)檢查。臨床資料包括一般特征、全血細(xì)胞計數(shù)、生物化學(xué)檢查、自身抗體、腫瘤標(biāo)志物、血清免疫球蛋白、EB病毒DNA、淺表淋巴結(jié)B超、腹部彩超，胸腹盆腔CT掃描；病理學(xué)檢查包括淋巴結(jié)、骨髓或其他組織病理及免疫組織化學(xué)，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，骨髓流式細(xì)胞術(shù)(無法取得骨髓血者采用外周血)，細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢測。分期采用Ann Arbor分期法，白血病期為骨髓或外周血細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示淋巴瘤樣細(xì)胞或原幼淋樣細(xì)胞≥20%。本研究中Ann Arbor Ⅳ期不包括白血病期。

1.2.3 治療及療效評價

結(jié)合疾病評估及患者意愿予以治療，治療方案包括：(1)CHOP方案: 環(huán)磷酰胺750 mg/m2，第1天，多柔比星50 mg/m2，第1天；長春地辛4 mg，第1天；潑尼松100 mg/m2(合并有高血壓、糖尿病者減量為1 mg/kg)，第1～5天。(2)CHOP+B/E方案：CHOP方案基礎(chǔ)聯(lián)合博來霉素、依托泊苷。(3)R-CHOP方案: 利妥昔單克隆抗體 375 mg/m2，第0天，余同CHOP方案。(4)強(qiáng)化治療方案：參考《2016年中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南》[4]治療方案。3～4個療程化療后評價早期療效，療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)；計算總反應(yīng)率(overall response rate，ORR)；分析ORR的影響因素。

1.2.4 隨訪及生存分析

隨訪至2018年1月31日，統(tǒng)計有效隨訪患者的總生存(overall survival，OS)、無進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)情況。分析臨床特征、治療及早期療效是否影響預(yù)后。有效隨訪定義為隨訪滿30個月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果以中位數(shù)、率或構(gòu)成比表示。率的比較采用χ2檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用秩和檢驗。單因素預(yù)后分析采用Kaplan-Meier法，并行Log-rank檢驗，多因素預(yù)后分析采用Cox比例風(fēng)險回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

初診時伴白細(xì)胞計數(shù)異常的患者占B-NHL的31.8%(77/242)。68例有完整臨床資料，白細(xì)胞計數(shù)明顯增高組13例，輕度增高組26例，減低組29例。中位就診年齡63(19～80)歲；男性40例，女性28例，男女比約為1.4∶1；自出現(xiàn)癥狀至診斷中位時間為2(0.2～120.0)個月。白細(xì)胞明顯增高組患者男女比達(dá)5.5∶1，與白細(xì)胞減低組性別比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。不同白細(xì)胞分組的中位就診年齡、自出現(xiàn)癥狀至診斷時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

病理亞型中，邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma，MZL)最常見，達(dá)29.41%(20/68)，其次為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)，占20.59%(14/68)。白細(xì)胞明顯增高組以MZL為主，占46.15%(6/13)，套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)占38.46%(5/13)；白細(xì)胞輕度增高組以MZL為主，占38.45%(10/26)，其次為DLBCL，占23.08%(6/26)；白細(xì)胞減低組以DLBCL為主，占27.59%(8/29)。3組間病理類型分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.055)。

68例患者常見就診原因有腹脹、納差、乏力、體檢發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞計數(shù)異常；其他原因還有淋巴結(jié)、扁桃體腫大、乏力、呼吸困難、呃逆；有B癥狀39例，脾大43例，肝大13例，結(jié)外侵犯8例。Ann Arbor分期，Ⅲ期7例，Ⅳ期45例，白血病期16例。3組均以Ⅳ期患者最多，各組分期分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.518)。

2.2 實驗室檢查

32.3%(22/68)患者為單純白細(xì)胞計數(shù)異常；57.4%(39/68)伴有貧血，58.8%(38/68)合并血小板減少。白細(xì)胞明顯增高組，單純白細(xì)胞計數(shù)異常15.4%(2/13)，三系異常38.5%(5/13)，淋巴細(xì)胞比例均異常(13/13)；白細(xì)胞輕度增高組，單純白細(xì)胞計數(shù)異常50%(13/26)，三系異常30.8%(8/26)，淋巴細(xì)胞比例異常為65.4%(17/26)；白細(xì)胞減低組，單純白細(xì)胞計數(shù)異常17.2%(5/29)，三系異常69.0%(20/29)，淋巴細(xì)胞比例異常為28%(8/29)。白細(xì)胞減低組患者貧血、三系異常比例高于白細(xì)胞輕度增高組(P=0.000，P=0.012)，三組間外周血淋巴細(xì)胞百分比均不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P1=0.041，P2=0.007，P3=0.000)；其余組間比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

免疫球蛋白單克隆異常者占19.7%(13/66)，以IgG增高多見；腫瘤標(biāo)志物增高占21%(14/66)，包括CA125、CA199、CA153；檢測出自身抗體者占22.7%(15/66)，其中4例Coombs試驗陽性；合并EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)感染者占13.1%(9/66)；LDH異常者占54.24%(32/59)，其中白細(xì)胞明顯增高組為58%(7/12)，白細(xì)胞輕度增高組為33%(8/24)，白細(xì)胞減低組為74%(17/23)，白細(xì)輕度增高組LDH異常率較白細(xì)胞減低組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006)；其余特征3組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

91.6%(55/60)的患者骨髓增生程度至少為3級，88.3%(53/60)的患者有骨髓侵犯，28.3%(15/53)伴有骨髓纖維化。白細(xì)胞明顯增高組均有骨髓侵犯(12/12)，白細(xì)胞輕度增高組骨髓侵犯率為85.7%(18/21)，白細(xì)胞減低組骨髓侵犯率為85.2%(23/27)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)異常檢出率為53%(25/47)，8例p53陽性。

2.3 治療方案及治療效果

40例可評價早期治療效果。首次治療后，骨髓受累患者的骨髓改善率為50%(17/34)。早期治療效果評價CR率為17.5%(7/40)，ORR為55.0%(22/40)；ORR與初診時LDH、血小板計數(shù)、首次治療后骨髓改善情況相關(guān)(P=0.028，P=0.048，P=0.037)。接受R-CHOP方案治療的患者其ORR為66.7%(12/18)，接受強(qiáng)化方案治療的患者其ORR為66.7%(4/6)；例接受CHOP/CHOP樣方案治療的患者其ORR為37.5%(6/16)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.217)。Ⅲ/Ⅳ期患者30例，其接受R-CHOP方案與CHOP/CHOP樣方案治療的ORR分別為62.5%(10/16)、42.9%(6/14)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.464)。白血病期患者10人，R-CHOP方案治療后ORR為100%(2/2)，強(qiáng)化方案治療的患者ORR為66.7%(4/6)，CHOP/CHOP樣方案治療的ORR為0%(0/2)；差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.333)。其余臨床特征均不影響ORR(P>0.05)。

表1 伴白細(xì)胞計數(shù)異常B-NHL臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of B-cell Non-Hodgkin lymphoma with abnormal leukocyte count n(%)

Group1：significant leukocytosis；Group2：slightly leukocytosis；Group3：leucopenia；MZL:marginal zone B-cell lymphoma;MCL：mantle cell lymphoma；FL：follicular lymphoma；leucopenia；DLBCL:diffuse large B-cell lymphoma;EBV：Epstein-Barr virus；LDH：lactate dehydrogenase；LY：lymphocyte；BM：bone marrow；P1：the statistical comparison between group 1 and group 2;P2：the statistical comparison between group 2 and group 3;P3：the statistical comparison between group 1 and group 3.

2.4 生存分析

隨訪截至2018年1月31日，中位隨訪時間22(1-70)個月，失訪11例，有效隨訪43例。其中位OS為24個月(95%CI：8.722～39.278)，中位PFS為13個月(95%CI：2.721～23.279)，30個月OS率為48.8%，PFS率為25.6%。

白細(xì)胞明顯增高組中位OS為25個月，白細(xì)胞輕度增高組中位OS未達(dá)到，白細(xì)胞減低組中位OS為15個月(95%CI：0.000～30.210)，3組30個月OS率分別為45.5%、60%、41.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.549)。白細(xì)胞明顯增高組中位PFS為11個月(95%CI：0.211～21.789)，白細(xì)胞輕度增高組中位PFS為30個月(95%CI：13.589～46.411)，白細(xì)胞減低組中位PFS為7個月(95%CI：2.966～11.034)，3組30個月PFS率分別為9.1%、46.7%、17.6%；白細(xì)胞輕度增高組PFS明顯優(yōu)于其他兩組(P1=0.017，P2=0.026)。

未治療者均早期死亡，中位OS僅有2個月(95%CI：0.400～3.600)。接受R-CHOP方案、強(qiáng)化方案治療的患者中位OS均未達(dá)到，30個月OS率均為71.4%；接受CHOP方案治療的患者中位OS為15個月(95%CI：3.959～26.041)，30個月OS率為31.6%；接受R-CHOP方案治療的患者的OS明顯優(yōu)于CHOP/CHOP樣方案治療的患者(P=0.017)。不同治療方案之間PFS差異無統(tǒng)計意義(P>0.05)，詳見圖1。

圖1 伴白細(xì)胞計數(shù)異常B-NHL的Kaplan-Meier曲線Fig.1 Kaplan-Meier curves of B-NHL with abnormal leukocyte count

A:PFS of all patients；B:PFS of three leukocyte count groups；C:PFS of different chemotherapy regimens;D:OS of all patients;E:OS ofthree leukocyte count groups;F:OS of different chemotherapy regimens；OS:overall survival;PFS:progression-free survival;WBC:white blood cell;B-NHL:B-cell non-Hodgkin lymphoma;

對除白細(xì)胞分組、治療方案外的其他因素進(jìn)行預(yù)后分析。侵襲性組織學(xué)、B癥狀、貧血、血小板減少、不同治療方案、治療后能否早期達(dá)CR或PR是OS的影響因素；LDH升高、白細(xì)胞分組、是否治療、治療后能否早期達(dá)CR或PR是PFS的影響因素；其余分類變量經(jīng)Log-rank檢驗，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。將單因素分析中P<0.05的因素進(jìn)行多因素預(yù)后分析。B癥狀、治療后能否早期達(dá)CR或PR為OS的預(yù)后影響因素，治療后能否早期達(dá)CR或PR也是PFS的預(yù)后影響因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 單因素及多因素預(yù)后分析Tab.2 Single factor prognosis analysis and multivariate prognostic analysis

LDH：lactate dehydrogenase；CR：complete response；PR：partial response.

3 討論

2015年美國一項NHL的流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計[5]，6萬名患者的中位診斷年齡為67歲，男性占53.7%；2017年東南亞研究[6]顯示，NHL中位診斷年齡為57歲，男女性別比約為1.3∶1。本研究患者中位診斷年齡為63歲，男女比約為1.4∶1，但在白細(xì)胞增高組中男性患者要遠(yuǎn)多于女性，由于該組樣本量較小，需要擴(kuò)大樣本研究白細(xì)胞明顯增高的患者是否存在性別差異。不同病理亞型的B-NHL之間B癥狀發(fā)生率從20%～50%不等，LDH異常比例為22%～65%[6]，骨髓侵犯的患者42%出現(xiàn)B癥狀[7]。本組患者57%出現(xiàn)B癥狀，LDH異常率為54%，處于高水平，尤其是白細(xì)胞減低組，LDH異常率達(dá)74%，提示該類型的患者腫瘤負(fù)荷更高。

NHL患者骨髓受累后，特別是白血病階段常出現(xiàn)血細(xì)胞計數(shù)異常[7]，但白血病期在診斷時出現(xiàn)的比例并不高[8]。骨髓受累的發(fā)生機(jī)制尚不明確，黏附分子差異性表達(dá)可能是淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)遷移的機(jī)制之一[9]。Nishimura等[10]研究顯示，骨髓受累的NHL患者23%出現(xiàn)外周血異常；骨髓侵犯后33.82%的患者發(fā)生白細(xì)胞增高，66.18%的患者發(fā)生貧血，血小板減少有42.65%[7]；不同病理亞型外周血受累發(fā)生率不同，脾邊緣區(qū)淋巴瘤外周血受累的發(fā)生率高，DLBCL患者外周血受累僅有5.3%[11]。在山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液中心初診的B-NHL患者中有92%出現(xiàn)骨髓受累，白細(xì)胞計數(shù)異常的發(fā)生率達(dá)32%，尤其是白細(xì)胞>30×109/L的患者均發(fā)生了骨髓受累，此類患者57%伴有貧血，59%合并血小板減少，發(fā)生兩系、甚至是三系異常的比例高達(dá)68%，非MALT邊緣區(qū)淋巴瘤中白細(xì)胞計數(shù)異常的發(fā)生率為66%，DLBCL僅為8%。與之前研究骨髓侵犯的B-NHL患者病理亞型分布及血象異常數(shù)據(jù)類似，因此可以通過血常規(guī)間接判斷骨髓受累情況。

B-NHL患者貧血程度一般較輕，血紅蛋白濃度為100～120 g/L，貧血與疾病晚期、LDH升高、結(jié)外侵犯等不良特征相關(guān)[12]。Adams等[13]研究，B-NHL患者治療前貧血、治療6個月后貧血未改善與PFS和OS降低顯著相關(guān)。Hong等[14]研究血紅蛋白<100 g/L的DLBCL患者無論治療前骨髓受累情況如何，無事件生存和無病生存均較差。此外，血紅蛋白<120 g/L已作為濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)的風(fēng)險因素[15]。血小板計數(shù)也可影響NHL的預(yù)后。Ochi等[16]研究顯示，血小板計數(shù)<100×109/L是獨立于NCCN-IPI之外影響OS的因素。Montalbán等[17]一項對593例脾邊緣區(qū)淋巴瘤患者的回顧性研究顯示，貧血、血小板計數(shù)減少與淋巴瘤特異性生存(LSS)獨立相關(guān)。山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液中心該類患者貧血、血小板減少的發(fā)生率高，其為OS的預(yù)后不良因素，與文獻(xiàn)報道相符。

本研究顯示，白細(xì)胞計數(shù)異常程度影響B(tài)-NHL患者的PFS；白細(xì)胞輕度增高的患者相對其他兩組預(yù)后較好，該組患者腫瘤負(fù)荷指標(biāo)如LDH異常、B癥狀以及三系異常率低于白細(xì)胞減低組，骨髓受累程度較白細(xì)胞明顯增高組輕，這可能是白細(xì)胞輕度增組患者生存優(yōu)于其他兩組的原因。盡管淋巴細(xì)胞絕對值、單核細(xì)胞絕對值以及相關(guān)比值在淋巴瘤預(yù)后研究中取得良好進(jìn)展[2,18]。但本研究中，由于骨髓及外周血受累比例高，淋巴細(xì)胞絕對值明顯異常，絕對值計數(shù)及比值偏差較大，僅對淋巴細(xì)胞百分比異常率及淋巴細(xì)胞絕對值/血小板比率做了初步分析，并未得出有效結(jié)果。因此，該類指標(biāo)對于此類患者是否仍有預(yù)后評估價值，有待大樣本進(jìn)一步研究。此外，山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液中心此類患者骨髓纖維化比例高達(dá)28%，但該部分患者骨髓并未觀察到明顯的造血功能衰竭，可能是腫瘤細(xì)胞侵犯骨髓后，其分泌一些細(xì)胞因子破壞骨髓造血微環(huán)境，從而引起骨髓纖維化及血細(xì)胞異常。

B-NHL患者由于成熟B細(xì)胞惡變，其免疫功能缺陷，EBV、CMV感染率高，相關(guān)病毒感染可導(dǎo)致白細(xì)胞減少，甚至引發(fā)噬血細(xì)胞綜合征，因此，免疫介導(dǎo)的血細(xì)胞破壞、病毒感染也是導(dǎo)致血細(xì)胞減少重要因素。Jachiet等[19]研究顯示，淋巴瘤發(fā)生系統(tǒng)性炎性反應(yīng)以及自身免疫性疾病率為4.3%，其中自身免疫性血細(xì)胞減少癥占71.3%。楊申淼等[20]研究血象異常的脾邊緣區(qū)淋巴瘤合并自身免疫現(xiàn)象高達(dá)80%。山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液中心伴有白細(xì)胞計數(shù)異常的B-NHL患者診斷時免疫球蛋白單克隆性異常比例及自身抗體陽性率高，合并EBV感染率為13%，這可能是導(dǎo)致山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液中心患者血細(xì)胞減少的原因之一。因此，伴有血細(xì)胞減少的淋巴瘤患者需對相關(guān)因素進(jìn)行篩查、治療。

NHL的常見治療方法包括化療、放療、免疫治療、造血干細(xì)胞移植技術(shù)等[21-23]。CHOP方案作為第一代聯(lián)合化療的方案，使得晚期NHL患者的長期生存得到明顯提高。在CHOP的基礎(chǔ)上，增減藥物劑量、結(jié)合新藥的第二代、第三代方案使療效有了進(jìn)一步提高，隨著CD20單抗利妥昔單克隆抗體批準(zhǔn)用于臨床，NHL的治療迎來了新時代。R-CHOP目前已成為DLBCL以及其他CD20+NHL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1,24]。然而，并非所有患者均可從常規(guī)治療中獲益[25]。各種強(qiáng)化方案，如EPOCH-R、ACVBP-R、來那度胺+CHOP-R方案在不斷的嘗試中[26-28]。本研究結(jié)果顯示，早期ORR與LDH、血小板計數(shù)、首次治療后骨髓改善情況相關(guān)，早期治療后能否獲得CR或PR是影響該類患者OS、PFS的唯一共同預(yù)后因素，并且與臨床醫(yī)生的治療決策有相關(guān)性。白血病期患者R-CHOP與強(qiáng)化治療方案的早期ORR與總生存率接近，均高于CHOP方案；R-CHOP方案治療的患者OS優(yōu)于CHOP方案；但由于樣本量較小，其差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，白血病期患者接受ALL強(qiáng)化誘導(dǎo)治療方案可獲得較高的ORR及PFS，該方案聯(lián)合利妥昔單克隆抗體是否可以改善伴白細(xì)胞計數(shù)異常的B-NHL患者整體療效及生存，有待進(jìn)一步研究。

遺傳學(xué)及分子學(xué)異常與淋巴瘤預(yù)后密切相關(guān)[29]。本組患者遺傳學(xué)及分子學(xué)異常檢出率超過50%，但由于早期病例該數(shù)據(jù)缺失率高、近期有完整資料患者未到隨訪周期，因此并未將該指標(biāo)納入生存分析。本研究需要更多樣本、更長的隨訪周期評估該指標(biāo)是否影響預(yù)后。

總之，就診時伴有白細(xì)胞計數(shù)異常、合并貧血、血小板減少的淋巴瘤患者并不少見，全血細(xì)胞減少或白細(xì)胞增高的急性白血病的診斷中需注意淋巴瘤的鑒別。雖然部分患者骨髓淋巴細(xì)胞比例極高，但由于淋巴瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，單純骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查并不能很好識別，如何結(jié)合骨髓細(xì)胞病理、流式細(xì)胞術(shù)等檢查早期識別更高危患者，有待進(jìn)一步研究。該類患者若不進(jìn)行治療，中位生存時間短；山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液中心患者分期晚，盡管多數(shù)治療積極，但早期ORR僅約50%，OS、PFS也遠(yuǎn)低于其他研究[5-6]，尤其是對于白細(xì)胞明顯增高及減低的患者，疾病多在1年內(nèi)進(jìn)展，中位生存期不足兩年半。白血病期患者接受ALL強(qiáng)化誘導(dǎo)治療方案可獲得較高的ORR及PFS，該方案聯(lián)合利妥昔單克隆抗體是否可以改善伴白細(xì)胞計數(shù)異常的B-NHL患者整體療效及生存，有待進(jìn)一步研究。

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