伴有淋巴樣間質的微結節(jié)型胸腺腫瘤臨床病理觀察

王 蓓 劉宏艷 張紅雷 王秀紅 笪冀平

(中日友好醫(yī)院病理科，北京 100029)

胸腺是T淋巴細胞的孵育器官，不成熟T淋巴細胞在由皮質遷移到髓質的過程中逐漸成熟，B淋巴細胞僅存于髓質。胸腺瘤作為胸腺最常見的腫瘤，T淋巴細胞浸潤是其常見形態(tài)學特點。伴有大量B淋巴細胞及生發(fā)中心的胸腺瘤非常少見，1999年Suster等[1]首先報道并隨后命名了伴有淋巴樣間質的微結節(jié)型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma，MNT)，而伴有淋巴樣間質的微結節(jié)型胸腺腫瘤包括了MNT及伴有淋巴樣間質的微結節(jié)型胸腺癌(micronodular thymic carcinoma with lymphoid hyperplasia, MNC)[2-3]。這類腫瘤包含兩種特征：伴有淋巴濾泡形成的淋巴樣間質的增生以及腫瘤性上皮細胞呈微結節(jié)狀排列。本文報道4例該類腫瘤，并結合國內外文獻進行復習。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

復習2014年1月至2018年1月中日友好醫(yī)院手術切除的胸腺腫瘤組織切片，共計223例，其中4例病理形態(tài)學表現(xiàn)為伴有淋巴樣間質的微結節(jié)型胸腺腫瘤，約占同期胸腺腫瘤的1.8%。4位患者平均年齡(66.5±10.4)歲，其中男性1例，女性3例，本研究對其臨床資料、病理資料進行回顧，并隨訪患者。

1.2 方法

所有標本經10%(質量分數(shù))中性甲醛固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組織化學采用EnVision法，所用一抗CK、CK5/6、CK19、Ki67、CD20、CD3、CD5、CD117、TdT、Bcl-2均購自北京中杉金橋生物技術有限公司，二抗及顯色劑購自羅氏診斷產品(上海)有限公司，免疫組織化學操作按試劑說明書進行，并設立相應陰性及陽性對照。EB病毒編碼小RNA(EBER)檢測試劑盒購自北京中杉金橋生物技術有限公司，操作步驟按說明書進行，采用辣根過氧化物酶系統(tǒng)，二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色。 以已知EB病毒陽性的鼻咽癌為陽性對照，磷酸緩沖液代替雜交液為空白對照。所有病理切片均由兩位資深病理醫(yī)生獨立閱片。

2 結果

2.1 臨床表現(xiàn)

4例患者均無重癥肌無力、自身免疫性疾病的病史。1例體檢發(fā)現(xiàn)，3例因其他疾病而行胸部影像學檢查時發(fā)現(xiàn)前縱膈占位，詳見表1。

2.2 大體與鏡下檢查

3例為囊實性腫物， 1例為實性腫物，所有病例均未見周圍臟器的侵犯及胸膜和心包的轉移。

所有病例均表現(xiàn)為腫瘤性上皮細胞呈微結節(jié)狀排列，部分區(qū)域相互融合呈小片狀、 梁狀，團巢內及周邊少量淋巴細胞浸潤；間質內大量淋巴組織增生，散在成熟漿細胞，其中未見血管周圍間隙，淋巴組織與腫瘤組織分界清晰。病例1、4腫瘤細胞以短梭形和卵圓形為主，核呈卵圓形，可見小核仁，細胞無異型性，核分裂象偶見；病例3腫瘤細胞呈多角形，胞核空泡樣，核仁明顯，細胞中度異型，核分裂象可見。病例2腫瘤細胞也成多角形，胞核空泡樣，嗜酸性核仁明顯，細胞中-重度異型，核分裂象易見，詳見圖1。

2.3 病理診斷

參考2015年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization， WHO)胸腺上皮性腫瘤分類標準[4-5]，病例1、4為伴有MNT；病例2為伴有MNC；病例3形態(tài)介于兩者之間，WHO將其界定為不典型伴有淋巴樣間質微結節(jié)型胸腺瘤(atypical variant of micronodular thymoma with lymphoid stroma)，或是B型胸腺瘤微結節(jié)亞型(A micronodular variant of type B thymoma)。

2.4 免疫組織化學染色結果

腫瘤細胞表達CK、CK5/6及CK19，不表達CD20。病例1、4不表達CD5、CD117及Bcl-2。病例2、3廣泛表達 CD5、CD117及Bcl-2。Ki67在不同病例中表達略有差別。間質成熟多克隆淋巴細胞表達CD3、CD5、CD20，不表達TdT，淋巴濾泡套區(qū)及邊緣區(qū)淋巴細胞表達Bcl-2。其中病例1、3、4在腫瘤細胞巢內及周邊少量分布CD3、CD5、TdT陽性的不成熟T淋巴細胞，病例2中未見不成熟淋巴細胞，詳見圖2。

2.5 原位雜交EBER檢測結果

4例腫瘤細胞及淋巴細胞中均未檢及EB病毒，詳見圖2。

2.6 治療及隨訪

4個病例均行腫瘤切除術，Masaoka分期病例1～3為2b期，病例4為1期。術后未行放射治療或化療。其中病例1于術后4個月疑因惡性淋巴造血系統(tǒng)疾病，家屬放棄診治而死亡，未見腫瘤復發(fā)。其余病例隨訪15～42個月，生存質量良好，未見復發(fā)。

3 討論

3.1 病理診斷標準及良、惡性分級

伴有MNT發(fā)病率低[6-7]，MNT與MNC是連續(xù)的譜系還是完全獨立的兩種病變，以及對于它們的生物學行為的研究均缺少大宗資料報道。即便是形態(tài)學良性的MNT在國際疾病分類中仍被歸于良性或惡性未肯定的腫瘤(ICD-O 8580/1)[8]。本研究病例中也發(fā)現(xiàn)與其他研究[6,9-10]相類似的現(xiàn)象，伴有淋巴細胞間質的胸腺腫瘤是包括形態(tài)學從良性至惡性的譜系。其中病例3出現(xiàn)了類似與B2型胸腺瘤的多邊形腫瘤性上皮細胞，腫瘤內仍保留了胸腺瘤中才出現(xiàn)的不成熟T淋巴細胞，由于病例罕見，它究竟是不典型的MNT還是B2型胸腺瘤伴有淋巴間質尚值得商榷。

表1 病例臨床病理資料匯總Tab.1 Summary of clinicopathological data

HPF： high power field.

圖1 病理檢查結果Fig.1 Results of pathology

A: case 1, MNT. Low magnification shows characteristic micronodular pattern separated by abundant lymphoid stroma. Cystic changes are common (HE，10×);B: case 2, MNC. Low magnification shows some tumor cells with micronodular pattern and lymphoid stoma invade intoadipose tissue nearby (HE，10×);C: case 1,MNT. High magnification shows small, solid nests composed of bland-looking spindle and oval cells (HE，40×);D: case 3, atypical variant of MNT. High magnificant shows micronodular thymoma like growth pattern and stroma, but their nodules are composed of polygonal tumor cells. They exhibit moderate atypia, and the nucleolus can be seen (HE，40×);E: case 2, MNC. High magnificant shows the polygonal tumor cells with high-grade cytological atypia and visible nucleolus. The mitosis is easy to see (showed by the yellow arrows) (HE，40×).MNT:micronodular thymoma with lymphoid stroma;MNC:micronodular thymic carcinoma with lymphoid hyperplasia.

圖2 免疫組織化學檢測結果Fig.2 Results of immunohistochemistry

A: case 1, MNT.TdT (+) immature T cells occur in the lymphoid stroma close to but barely inside epithelial nodules(20×);B: case 2, MNC. No TdT (+) immature T cell could be found(20×);C: case 1, MNT. CD5 expression is within the lymphoid stroma; but typical absence of CD5 expression in epithelial cells(20×);D: case 3, atypical variant of MNT. CD5 expression is within the lymphoid stroma; and epithelial CD5 expression is focal(20×);E: case 2, MNC.CD5 expression is within the lymphoid stroma; and epithelial CD5 expression is usually extensive and strong(20×).MNT:micronodular thymoma with lymphoid stroma;MNC:micronodular thymic carcinoma with lymphoid hyperplasia.

Tateyama等[6]依據形態(tài)及免疫組織化學的結果將這類腫瘤分為4組。第1組：以梭形腫瘤細胞為主，細胞溫和，沒有核分裂象；第2組：腫瘤細胞為梭形細胞及多角形細胞混合存在，輕度非典型性，沒有核分裂象；第3組：以多角形細胞為主，伴有中度非典型性，核分裂象≤2/10高倍視野(high power field, HPF)，CD5局灶陽性；第4組：以多角形細胞為主，伴有重度非典型性，核分裂>2/10HPF，彌漫表達CD5。據此，本研究病例1、4應歸入第1組，病例3歸入第3組，病例4歸入第4組。本研究病例的隨訪結果與Weissferdt等[2]、El等[11]研究一致，伴有淋巴樣間質微結節(jié)型胸腺腫瘤的病例均具有很好的預后[12]，極少發(fā)生因本病而導致死亡的情況，即使形態(tài)學表現(xiàn)為惡性的MNT可能也只是一種低度惡性的腫瘤。這樣依據形態(tài)學的分級是否有臨床指導意義，需要更多病例的積累和總結。

3.2 間質內B淋巴細胞來源、作用與轉歸

伴有淋巴樣間質微結節(jié)型胸腺瘤中出現(xiàn)大量成熟T、B淋巴細胞聚集，并形成淋巴濾泡，與常見的其他類型胸腺瘤不同。胸腺腫瘤中淋巴濾泡的增生常常與重癥肌無力或其他系統(tǒng)性自身免疫病有關，本研究病例及相關文獻[3]報道中沒有出現(xiàn)以上癥狀或僅在少數(shù)病例中出現(xiàn)，故推測增生的淋巴樣間質是機體對腫瘤性上皮抗原的免疫反應[2,6,13]，而不是系統(tǒng)性反應。類似其他富于淋巴細胞間質的腫瘤(如乳腺的髓樣癌、淋巴上皮樣癌等)，宿主的免疫反應改善了預后。也有研究者[14-15]認為此類腫瘤中顯著增生的淋巴細胞是組織自然演變的一個過程，與腫瘤刺激無關。免疫組織化學染色中發(fā)現(xiàn)淋巴樣間質中主要是CD20陽性的B淋巴細胞，甚至形成大量的淋巴濾泡，并出現(xiàn)bcl-2陽性的套區(qū)，這些可以作為這類腫瘤的鑒別診斷要點。

Str?bel等[16]還報道在極少數(shù)微結節(jié)型胸腺瘤中，上皮細胞表達異常的趨化因子可能導致了單克隆性B淋巴細胞的出現(xiàn)，繼而發(fā)生低級別B淋巴細胞性淋巴瘤的情況，提示在這類腫瘤中有淋巴組織成分發(fā)生惡變?yōu)榱馨土龅目赡躘3,17]。

3.3 鑒別診斷

A型及AB型胸腺瘤中約10%病例中可見上皮性腫瘤細胞呈微結節(jié)狀排列[18]。在MNT中上皮細胞背景下TdT陽性T淋巴細胞量明顯減少，缺乏上皮細胞成分的淋巴樣基質，腫瘤性上皮呈明顯的微結節(jié)性生長，有助于兩者之間的鑒別診斷[17]。

胸腺癌，特別是淋巴上皮瘤樣癌癌細胞具有明顯的異型性，癌細胞團間淋巴細胞以成熟的T淋巴細胞為主。EBV檢測陽性率47%[19]。MNC中腫瘤性上皮呈結節(jié)狀排列，而非彌漫性生長，間質淋巴細胞毗鄰腫瘤細胞巢，并不與腫瘤細胞混合性生長[2]。

胸腺原發(fā)結外邊緣區(qū)黏膜相關B細胞淋巴瘤是以中心細胞樣和單核細胞樣形態(tài)小B淋巴細胞為主的一種淋巴瘤，其內存在殘留的胸腺小體，腫瘤細胞浸潤胸腺上皮產生淋巴上皮病變。MNT中沒有片狀或帶狀中心細胞樣細胞和單核樣細胞增生，無淋巴上皮病變，必要時可以行免疫組織化學及基因重排的方法加以鑒別[15]。

縱膈淋巴結轉移癌或轉移肉瘤與MNC在形態(tài)學特點有一定的相似性，病史等臨床信息有助鑒別。

3.4 診療中注意事項

伴有淋巴樣間質微結節(jié)型胸腺腫瘤中上皮細胞形態(tài)可以是一種譜系性的改變，也有可能局限于標本的局部，故處理手術切除腫瘤組織時，需充分取材，以免遺漏不同類型病變。對于縱膈腫瘤的活檢標本中發(fā)現(xiàn)大量B淋巴細胞浸潤時想到此病，可避免誤診為淋巴結轉移性腫瘤。

基于現(xiàn)有病例報道，此類腫瘤無論形態(tài)是否已經具有惡性特征，均具有較好的預后，臨床治療主要是完整切除腫瘤，并定期隨訪，術后放、化療的作用有待進一步觀察。

伴有淋巴樣間質的微結節(jié)型胸腺腫瘤是原發(fā)于胸腺的罕見腫瘤，包含了從良性至惡性的一個系列譜系。是否應該將MNC從胸腺癌分類中獨立出來，并與MNT合并統(tǒng)一為單獨的一類腫瘤，有待于進一步研究。

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