血清 HCY、CysC、NT-proBNP、D-dimer聯(lián)合檢測在慢性心力衰竭診斷及預(yù)后評估中的價值

李雷花，孫俊紅

(濮陽市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 濮陽 457000)

慢性心力衰竭是各種心臟疾病晚期表現(xiàn)的一種綜合征，以心臟的功能和結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致心室功能不全為特征，該病發(fā)病率達(dá)0.9%，約50%CHF患者4年內(nèi)發(fā)生死亡，是大多數(shù)心血管疾病發(fā)展的最終歸宿和死亡的主要原因，也成為當(dāng)今社會造成人類死亡的重要原因[1]。目前關(guān)于慢性心力衰竭的治療效果仍不理想，因此對慢性心力衰竭患者進(jìn)行早期診斷，準(zhǔn)確評價其心功能狀態(tài)，以及發(fā)現(xiàn)其死亡的危險因素，有助于盡早采用干預(yù)措施，改善患者的預(yù)后。

同型半胱氨酸（HCY）為含硫氨基酸，是人體蛋氨酸循環(huán)代謝中間產(chǎn)物，近年來被用于心腦血管疾病危險分層及預(yù)后評估，認(rèn)為其與各種心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。胱抑素C（Cys C）是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，經(jīng)腎小球?yàn)V過，在腎小管完全吸收，常用來作為反映腎小球過濾的理想標(biāo)志物[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)[4]，Cys C與慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。N末端B型鈉尿肽前體（NT－proBNP）主要在心室肌細(xì)胞合成和分泌，在心室壓力變化、心肌細(xì)胞牽拉等因素的作用下升高，與BNP分泌呈1：1增加，是一種能夠反映心室壓力和容量變化的重要指標(biāo)[5]。D－二聚體 （D－dimer）是纖維蛋白溶解系統(tǒng)降解交聯(lián)纖維蛋白后產(chǎn)生的降解片段，能夠反映機(jī)體凝血途徑激活和繼發(fā)性纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能亢進(jìn)，是一種血栓形成的風(fēng)險標(biāo)志物[6]。為此，本研究對我院2015年3月至2017年3月期間186例慢性心力衰竭患者血清 HCY、Cys C、NT－proBNP、D－dimer水平進(jìn)行檢測，分析其在慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中的作用，同時探討其在慢性心力衰竭患者預(yù)后判斷中的價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2015年3月至2017年3月期間在我住院治療的慢性心力衰竭患者186例，其中男 101 例，女 85 例，年齡（62.32±13.26）歲，診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會2007年制定的《慢性心力衰竭診斷治療指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除合并其它嚴(yán)重肝、肺、腎臟器疾病、自身免疫學(xué)疾病、腦卒中、心律失常、惡性腫瘤等。按照美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅱ級組患者78例、Ⅲ級組患者63例、Ⅳ級組患者45例。另選擇在我院進(jìn)行健康查體的健康體檢者152例，男82例，女 70 例，年齡（61.36±12.69）歲，與慢性心力衰竭患者的年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 HCY采用循環(huán)酶法，Cys C采用免疫增強(qiáng)比濁法，試劑由四川邁克生物科技有限公司提供，采用美國貝克曼庫爾特AU2700型全自動生化分析儀進(jìn)行檢測。NT－proBNP檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，儀器試劑來自羅氏Elecsys－2010電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑。D－dimer采用免疫比濁增強(qiáng)法，使用日本Syxmex公司CA6000全自動凝血儀及配套試劑。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 經(jīng) Kolmogorov－Smirnov分析，各組水平數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD－t檢驗(yàn)，采用統(tǒng)計學(xué)分析軟件SPSS 19.0進(jìn)行分析。受試者工作曲線（ROC）用于評價血清指標(biāo)的診斷價值， 采用統(tǒng)計學(xué)軟件 MedCalc 9.3.9.0 進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 慢性 心力衰竭患 者 血 清 HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer水平表達(dá) 慢性心力衰竭組血清HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer水平高于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

2.2 不同級別慢性心力衰竭患者血清HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer水平表達(dá) 方差分析顯示，Ⅱ級組、Ⅲ級組、Ⅳ級組血清 HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer水平存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。 進(jìn)一步t檢驗(yàn)分析，顯示隨著NYHA心功能級別的增加， 血清 HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer水平不斷升高（P＜0.05）。 見表 2。

2.3 血清 HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer單獨(dú)及聯(lián)合檢測對慢性心力衰竭的診斷價值比較 以186例慢性心力衰竭患者作為陽性組，以152例對照組受試者作為陰性組，進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer對慢性心力衰竭具有較好的診斷價值，AUC均＞0.7，見圖1。HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer四項(xiàng)聯(lián)合檢測診斷慢性心力衰竭的 AUC 為 0.852 （0.801－0.917），明顯高于各個指標(biāo)單獨(dú)檢測 （Z=6.568，5.159，6.239，7.264，P ＜0.05）。 HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer各指標(biāo)單獨(dú)檢測及聯(lián)合檢測在最佳cutoff值時的敏感性、特異性見表3。

圖1 各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測診斷慢性心力衰竭的ROC曲線

2.4 慢性心力衰竭預(yù)后因素分析隨訪30d后，186例患者中40例發(fā)生了終點(diǎn)事件。COX比例回歸模型分析，NYHA 分級、HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer是慢性心力衰竭患者死亡的獨(dú)立危險因素（OR=3.012，4.269，3.965，6.231，5.216，P＜0.05）。 見表4。

表 1 兩組血清 HCY、CysC、NT-proBNP、D-dimer水平比較（±s）

表 1 兩組血清 HCY、CysC、NT-proBNP、D-dimer水平比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05。

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表2 不同級別慢性心力衰竭患者血清HCY、CysC、NT-proBNP、D-dimer水平表達(dá)（±s）

表2 不同級別慢性心力衰竭患者血清HCY、CysC、NT-proBNP、D-dimer水平表達(dá)（±s）

組別 例數(shù)Ⅱ級組Ⅲ級組Ⅳ級組F值P值78 63 45 HCY（mmol/L） Cys C（mg/L） NT－proBNP（μg/L） D－dimer（μg/L）19.63±6.52 25.36±7.61 32.36±9.51 8.015＜0.001 1.36±0.39 1.69±0.63 2.31±0.79 8.561＜0.001 4619.36±416.33 6915.23±684.16 9011.22±862.17 11.365＜0.001 332.39±42.36 585.64±68.96 912.36±99.14 9.354＜0.001

表 3 血清 HCY、CysC、NT-proBNP、D-dimer對慢性心力衰竭的診斷價值

表4 慢性心力衰竭預(yù)后因素分析

3 討論

Hcy能夠降低一氧化氮水平，增加血清氧自由基和過氧化氫的生成，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化能力下降，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，能夠破壞內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)血管收縮和血液減慢[7]。血Hcy水平升高還可激活炎癥反應(yīng)，增加血栓素A2水平，促進(jìn)血小板聚集與載體脂蛋白B形成致密的復(fù)合物，改變凝血因子功能，激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)，參與動脈粥樣硬化的形成[8]。王紫晨等[9]探討Hcy在慢性心力衰竭患者中的變化，及其與左心室結(jié)構(gòu)和功能的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭組血清Hcy水平明顯高于健康體檢者，血清Hcy水平隨著NYHA心功能分級的升高而增高，與左心室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān)性，與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)性，在重組人腦利鈉肽抗心力衰竭治療后，Hcy水平發(fā)生明顯下降，提示Hcy水平變化可以反映慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度。滕艷春等[10]分析Hcy水平對慢性心力衰竭早期診斷的意義，將ROC曲線獲得的最佳界值為界值劃分為二分類變量，提示HCY為CHF早期的獨(dú)立危險因素。以HCY為檢驗(yàn)變量，將是否有心臟結(jié)構(gòu)改變和(或)心力衰竭癥狀作為狀態(tài)變量，通過ROC曲線分析獲得HCY作為CHF早期的評價指標(biāo)的最佳界值為 12.10μmol/L，靈敏度為89.2%，特異度為 87.9%，曲線下面積為 0.931，提示Hcy是CHF早期的獨(dú)立危險因素，對心力衰竭早期診斷具有重要臨床意義。本研究中，慢性心力衰竭組血清HCY水平明顯升高，對慢性心力衰竭顯示出較好的診斷價值和預(yù)后價值。

血清Cys C在人體內(nèi)的產(chǎn)生較為恒定，與半胱氨酸蛋白酶處于動態(tài)平衡之中，當(dāng)平衡破壞后可引發(fā)各種疾病。有研究表明[11]，Cys C能夠增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬作用和趨化功能，參與細(xì)胞遷移、炎癥過程。還有研究顯示[12]，Cys C能夠調(diào)節(jié)動脈血管壁蛋白溶解，參與血管壁基質(zhì)重構(gòu)，血管鈣化。梁德賢[13]分析血清Cys C與慢性心力衰竭的關(guān)系，并探討血清Cys C評估心衰程度的價值，發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者血清Cys C水平明顯高于健康對照者，采用Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，觀察組血清胱抑素C與腦鈉肽、左房內(nèi)徑、腎功能指標(biāo)呈正相關(guān)，與射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，多元回歸分析發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C為腦鈉肽、左房內(nèi)徑、射血分?jǐn)?shù)的獨(dú)立影響因素，提示血清胱抑素C與慢性心力衰竭患者的心功能、心臟結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切，可作為評估心衰程度的重要臨床指標(biāo)。易志剛等[14]探討血清胱抑素C水平與缺血性心力衰竭患者近期預(yù)后之間的相關(guān)性，高CysC組 (左心射血分?jǐn)?shù))LVEF明顯低于正常CysC組，NYHA分級明顯高于正常CysC組，高CysC組心血管事件發(fā)生率為59.0%，住院死亡率為 15.4%，3個月內(nèi)再入院率為 48.7%，3個月內(nèi)全因死亡率為25.6%，均明顯高于正常CysC組，提示CysC水平與缺血性心力衰竭患者近期預(yù)后密切關(guān)聯(lián)，可考慮作為缺血性心力衰竭患者的預(yù)測因子。本研究結(jié)果顯示，慢性心力衰竭患者血清CysC水平隨著NYHA心功能級別的增加而升高 （P＜0.05），其診斷慢性心力衰竭的 AUC＞0.7，并且展示出較高的預(yù)后判斷價值。

人類BNP基因定位于1號染色體，經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯為前BNP前體的初始產(chǎn)物，然后經(jīng)去除信號肽后變?yōu)閜roBNP，然后經(jīng)蛋白酶水解為有生物學(xué)活性的BNP和無生物學(xué)活性的NT－pro－BNP[15]。當(dāng)發(fā)生心力衰竭時，體內(nèi)血液動力學(xué)發(fā)生改變，利鈉肽系統(tǒng)也被激活，引起B(yǎng)NP的合成和分泌增加，隨之NT－proBNP水平也不斷升高，因此NT－proBNP近年來也被廣泛用于心力衰竭的判斷[16]。楊威等[17]分析NT－proBNP在心力衰竭診斷和預(yù)后判斷中的價值，發(fā)現(xiàn)NT－proBNP診斷心力衰竭的ROC曲線下面積達(dá)0.908，說明其對心力衰竭具有較高的診斷價值；同時發(fā)現(xiàn)，1年內(nèi)死亡患者NT－proBNP水平明顯高于未死亡者，多因素COX回歸模型分析顯示，患者基線NT－proBNP水平與死亡明顯相關(guān)。白建祥等[18]以 1024.00ng/L 作為 NT－proBNP 為臨界值，將慢性心力衰竭患者分為高NT－proBNP水平組和低NT－proBNP水平組，繪制KM生存曲線發(fā)現(xiàn)，高NT－proBNP水平組生存率明顯低于低NT－proBNP水平組。本研究COX回歸模型同樣顯示，NT－proBNP是慢性心力衰竭患者死亡的獨(dú)立危險因素。

研究顯示[19]，凝血機(jī)制異常、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷均可導(dǎo)致體內(nèi)高凝狀態(tài)，而心力衰竭患者體內(nèi)存在的多種血栓因素可活化凝血因子，使血小板異常釋放，導(dǎo)致血液的凝固性增加，形成血栓。D－dimer能夠預(yù)測血栓的形成，其異常升高可反映短期內(nèi)發(fā)生心血管事件危險性較高[20]。劉銳[21]分析慢性心力衰竭病人血清D－dimer含量與心衰程度之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭病人心衰程度分級越高，其血清D－二聚體含量也越高，同時慢性心力衰竭伴有房顫的病人血清D－二聚體含量也明顯高于不伴有房顫病人。張加良等[22]探討D－dimer在心力衰竭短期預(yù)后評估中的臨床價值，預(yù)測心力衰竭患者出院后90d內(nèi)心血管事件曲線下面積為0.887，Kaplan－Meier 生存曲線分析發(fā)現(xiàn) D－dimer的質(zhì)量濃度＞1.1mg/dL的患者出院后90d內(nèi)發(fā)生心血管事件的危險性顯著高于其他分組，提示D－dimer可作為評估急性心力衰竭短期預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，慢性心力衰竭組血清D－dimer水平高于對照組，隨著NYHA心功能級別的增加，血清D－dimer水平不斷升高，可作為慢性心力衰竭診斷和預(yù)后判斷的指標(biāo)。

綜上所述， 血清 HCY、CysC、NT－proBNP、D－dimer水平隨慢性心力衰竭患者病情加重而升高，其聯(lián)合檢測可提高對慢性心力衰竭診斷價值，并且可作為患者預(yù)后判斷的重要指標(biāo)。

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