血清胱抑素C、同型半胱氨酸水平在老年患者造影劑腎病中的預(yù)測(cè)價(jià)值

劉敏潔，薛現(xiàn)軍，聶家琴，席妤靜

(濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院腎內(nèi)科，河南 濮陽(yáng) 457001)

隨著放射檢查造影及介入手術(shù)在醫(yī)學(xué)診療中的廣泛應(yīng)用，造影劑在臨床中的使用也越來(lái)越廣泛[1]。造影劑可引發(fā)醫(yī)源性急性腎損傷，嚴(yán)重者可造成造影劑腎病[2]。加之隨著我國(guó)社會(huì)與經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人口老年化日益明顯，老年冠心病患者大多合并有高血壓、糖尿病、慢支肺氣腫等慢性疾病，身體機(jī)能及各臟器功能逐漸減退，在冠脈造影或者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療時(shí)往往面臨較大的造影劑腎病風(fēng)險(xiǎn)。肌酐（Scr）一直被作為臨床診斷腎損傷最常用的生化指標(biāo)，因內(nèi)生Scr清除率受患者機(jī)體、飲食等因素影響，其水平即使下降50%，而Scr值可能表現(xiàn)正常，早期發(fā)現(xiàn)并診斷腎功能不全可以減少造影劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)[3]。腎臟是胱抑素C（CysC）排泄的唯一通道，但是腎臟自身并不分泌，研究表明CysC是評(píng)價(jià)腎臟功能的良好指標(biāo)之一[4]。腎臟排泄同型半胱氨酸（Hcy）功能障礙，Hcy可以導(dǎo)致腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷加劇，致使腎臟功能惡化[5]。老年冠心病患者需要冠脈造影或者介入治療時(shí)，早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)治療可以有效避免造影劑腎病的發(fā)生，CysC及Hcy作為腎臟損傷標(biāo)志物之一，同時(shí)檢查CysC、Hcy在血清中的水平，兩者可能作為造影劑腎病早期診斷的預(yù)測(cè)指標(biāo)。為此本研究對(duì)2014年3月至2017年3月期間我院行接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的96例老年冠心病患者血清Scr、CysC、Hcy水平進(jìn)行檢測(cè)，探討相關(guān)指標(biāo)在老年患者造影劑腎病中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2014年3月至2017年3月期間在我院接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的冠心病患者96例，年齡＞80歲，冠心病均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)確診，美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，均符合相關(guān)造影適應(yīng)證，入選前均已簽署知情同意書(shū)，排除對(duì)造影劑過(guò)敏者，合并凝血功能障礙，肝腎功能不全者，惡性腫瘤患者以及檢查依從性差者。其中發(fā)生造影劑腎病者31例，均符合歐洲泌尿放射學(xué)會(huì)2015年修訂的有關(guān)造影劑腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即造影劑后48～72h內(nèi)，出現(xiàn)急性腎功能損害，血清Scr高于基礎(chǔ)值的25%，或絕對(duì)值升高44.2μmol/L 以上。

1.2 檢測(cè)方法 血清Scr檢測(cè)采用苦味酸堿性法，血清CysC采用增強(qiáng)免疫膠乳比濁法，血清Hcy采用熒光偏振免疫法，在日本Olympus 600型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行，試劑盒購(gòu)自武漢生之源生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0 進(jìn)行分析；受試者工作曲線（ROC）用于評(píng)價(jià)血清Scr、CysC、Hcy對(duì)造影劑腎病的診斷價(jià)值，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件 MedCalc 9.3.9.0 進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 造影劑腎病組和非造影劑腎病組在性別、年齡、體重指數(shù)、冠狀動(dòng)脈介入治療史和造影劑用量方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 造影劑腎病組的吸煙率、高血壓率和糖尿病率均明顯高于非造影劑腎病組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組不同時(shí)間段血清Scr、CysC、Hcy水平比較造影劑腎病組術(shù)后72h血清Scr水平明顯高于術(shù)前水平（P＜0.05），且高于同期非造影劑腎病組水平（P＜0.05）。 兩組術(shù)前、 術(shù)后 4h、12h、24h、48h 血清Scr水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 造影劑腎病組術(shù)后4h、12h、24h、48h血清CysC水平明顯高于術(shù)前水平（P＜0.05），且高于同期非造影劑腎病組水平（P＜0.05），以術(shù)后 12h 兩組間差異最大。造影劑腎病組術(shù)后 4h、12h、24h、48h 血清 Hcy 水平明顯高于術(shù)前水平（P＜0.05），且高于同期非造影劑腎病組水平（P＜0.05），以術(shù)后 24h 兩組間差異最大。兩組術(shù)前血清CysC、Hcy水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表 2。

2.3 血清Scr、CysC、Hcy對(duì)造影劑腎病的診斷價(jià)值分別選取術(shù)后非造影劑腎病組、造影劑腎病組間差異最大的血清指標(biāo)水平，即術(shù)后72h的血清Scr水平，術(shù)后12h的血清CysC水平以及術(shù)后24h的Hcy水平，分析其對(duì)造影劑腎病的診斷價(jià)值，繪制ROC曲線見(jiàn)圖1。血清CysC、Hcy診斷造影劑腎病的 AUC 分別為 0.750 （95%IC 0.652－0.833）、0.817（95%IC 0.725－0.888），均明顯高于血清 Scr的診斷價(jià)值[0.577（95%IC 0.472－0.677），P＜0.05]。 當(dāng)各指標(biāo)在最佳cutoff值點(diǎn)時(shí)，血清Scr、CysC、Hcy診斷造影劑腎病的特異性相差不大，但血清CysC、Hcy的敏感性要大大高于血清Scr；血清CysC、Hcy診斷造影劑腎病的陽(yáng)性似然比均高于血清Scr，而陰性似然比均低于血清Scr，見(jiàn)表3。

圖1 血清Scr、CysC、Hcy診斷造影劑腎病的ROC曲線下面積

2.4 血清 Scr、CysC、Hcy 診斷造影劑腎病的 Logistic回歸分析 將上述與造影劑腎病相關(guān)的吸煙、高血壓、糖尿病納入Logistic回歸模型，分析顯示CysC和Hcy對(duì)造影劑腎病具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值（OR=3.915、5.562，P＜0.05）。 見(jiàn)表 4。

3 討論

冠心病在我國(guó)發(fā)病率正逐漸上升，其中老年患者因?yàn)槟挲g關(guān)系，身體機(jī)能和各臟器儲(chǔ)備功能都有明顯降低，大多還合并有糖尿病、高血壓、血脂異常等慢性疾病。隨著影像學(xué)快速發(fā)展及介入診療過(guò)程中造影劑廣泛應(yīng)用，造影劑腎病已經(jīng)成為院內(nèi)腎功能衰竭的第三位因素。老年冠心病患者作為一類(lèi)特殊群體，當(dāng)確診需要行冠脈造影檢查或者行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療時(shí)，造影劑腎病的發(fā)生率較一般老年人群風(fēng)險(xiǎn)更大，發(fā)生率更高[6]。本研究對(duì)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的老年冠心病患者的一般情況進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)發(fā)生造影劑腎病的老年患者和未發(fā)生造影劑腎病的老年患者在性別、年齡、體重指數(shù)、冠狀動(dòng)脈介入治療史和造影劑用量方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；而造影劑腎病組的吸煙率、高血壓率和糖尿病率均明顯高于非造影劑腎病組（P＜0.05）。臨床最好的腎臟功能評(píng)價(jià)指標(biāo)為腎小球率過(guò)濾，但腎小球率過(guò)濾的估算還是依賴于血清Scr，Scr受眾多因素影響（如年齡、肌肉、種族等），造影劑腎病的定義以血清Scr值升高為診斷標(biāo)準(zhǔn)，但腎臟代償功能強(qiáng)大，腎小球率過(guò)濾至少70%損傷才可能導(dǎo)致血清Scr值明顯上升，血清Scr值作為診斷造影劑腎病有其明顯的滯后性，因此尋找早期、敏感、特異的指標(biāo)對(duì)造影劑腎病進(jìn)行有效預(yù)測(cè)顯得十分迫切[7]。

表2 兩組不同時(shí)間段血清Scr、CysC、Hcy水平比較

表3 血清Scr、CysC、Hcy診斷造影劑腎病的敏感性、特異性、陽(yáng)性似然比和陰性似然比

表4 血清Scr、CysC、Hcy診斷造影劑腎病的Logistic回歸分析

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，CysC被看為機(jī)體內(nèi)的一個(gè)“管家基因”，廣泛存在于各種組織有核細(xì)胞中，無(wú)組織特異性，產(chǎn)生速率恒定，不受年齡、性別、飲食、代謝等因素影響[8]。CysC主要功能是調(diào)控半胱氨酸蛋白酶的水解，通過(guò)抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶活性，避免細(xì)胞受到損壞。研究表明[9]，CysC參與了炎癥反應(yīng)過(guò)程、血管損傷病理過(guò)程，調(diào)控動(dòng)脈粥樣斑塊的形成、穩(wěn)定、消退。腎臟是CysC排泄的唯一通道，并且CysC生成速度和血液中的濃度穩(wěn)定，并不受血清Scr濃度影響，故血液中CysC的濃度取決于腎小球?yàn)V過(guò)率[10]。Wacker－Gu?mann等[11]入選374例患者前瞻性研究表明，術(shù)前CysC及胱抑素/SCr比值能獨(dú)立預(yù)測(cè)造影劑腎病。雷大洲等[12]探討血清CysC對(duì)急診冠脈介入患者造影劑腎病的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮冠狀脈介入治療后24h和48h血清CysC診斷造影劑腎病的發(fā)生率分別為9.91%和11.63%。血清CysC法在經(jīng)皮冠狀脈介入治療后24h診斷造影劑腎病的靈敏度和特異度分別為96.43%和95.87%，造影后 48h為 90.88%和 94.93%， 提示 CysC 較 Scr能更為敏感地反映造影劑腎毒性的程度，有利于接受急診造影劑腎病的心肌梗死患者造影劑腎病的早期診斷。姚筱[13]探討CysC在造影劑腎病早期預(yù)測(cè)中的價(jià)值，術(shù)后12、24、48和72h時(shí)造影劑腎病患者血清CysC均高于對(duì)照組患者，而術(shù)后4、12、24、48h時(shí)兩組血尿素氮、血清Scr及eGFR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示 CysC 相較傳統(tǒng)血尿素氮、血清Scr及eGFR等指標(biāo)，對(duì)造影劑腎病的早期預(yù)測(cè)具有更高的價(jià)值。本結(jié)果顯示，造影劑腎病組術(shù)后4h、12h、24h、48h血清 CysC水平明顯高于術(shù)前水平（P＜0.05），且高于同期非造影劑腎病組水平（P＜0.05），其中術(shù)后 12h 達(dá)到高峰。 術(shù)后12h的血清CysC水平診斷造影劑腎病的AUC分別為 0.750 （95%IC 0.652－0.833）， 明顯高于血清Scr的診斷價(jià)值，其診斷影劑腎病的敏感性和特異性分別為74.19%和67.69%。Logistic回歸模型分析顯示，CysC對(duì)造影劑腎病具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值（OR=3.915，P＜0.05）。

Hcy是一種含巰基的氨基酸，主要來(lái)源于飲食攝取的蛋氨酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中一個(gè)重要的中間產(chǎn)物，其本身并不參加蛋白質(zhì)的合成[14]。Hcy在血漿中以兩種方式存在，約80%－90%與蛋白結(jié)合而存在，10%－20%以游離形式存在。Hcy可以通過(guò)抑制過(guò)氧化物增殖物活性受體或者下調(diào)其表達(dá)誘發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，可誘導(dǎo)大鼠胸主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α及其受體C－C趨化因子受體1的表達(dá)，引起血管壁的炎癥，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成[15]。高濃度的Hcy具有內(nèi)皮毒作用，可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，當(dāng)Hcy濃度達(dá)1mmol/L時(shí)已對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞形成顯著抑制，并呈現(xiàn)劑量依賴型，高Hcy還可增加了調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，對(duì)凝血因子Ⅻ、激活蛋白C、血小板內(nèi)前列腺素、凝血因子Ⅴ之間的作用與合成產(chǎn)生積極地影響，進(jìn)而促進(jìn)了血小板的聚集速度與粘附程度[16]。目前研究表明[17]，同型半胱氨酸血癥與心血管疾病密切相關(guān)，如Hcy與頸動(dòng)脈狹窄密切相關(guān)、還參與了冠心病發(fā)生發(fā)展、高同型半胱氨酸合并高血壓與單純高血壓相比較有著更高的心血管疾病發(fā)生率。許豪等[18]發(fā)現(xiàn)冠心病合并高同型半胱氨酸血癥造影劑腎病的發(fā)生率明顯高于未合并高同型半胱氨酸血癥的冠心病患者。雷明明等[19]研究顯示Hcy水平＞20umol/L，其發(fā)生造影劑腎病的可能性為95.83%，研究指出Hcy在造影劑腎病的早期診斷中有重要的意義。徐新娜等[20]采用多因素Logistic回歸分析Hcy水平與高齡經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者發(fā)生造影劑腎病的相關(guān)性，在校正年齡、估算腎小球?yàn)V過(guò)率、左室射血分?jǐn)?shù)及合并糖尿病等因素后，發(fā)現(xiàn)高Hcy水平是造影劑腎病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中造影劑腎病組術(shù)后 4h、12h、24h、48h 血清 Hcy 水平明顯高于術(shù)前水平（P＜0.05），且同于同期非造影劑腎病組水平（P＜0.05），以術(shù)后 24h 兩組間差異最大。 血清 CysC、Hcy診斷造影劑腎病的 AUC為 0.817（95%IC 0.725－0.888），明顯高于血清 Scr的診斷價(jià)值，當(dāng)取最佳cutoff值點(diǎn)時(shí)，其診斷造影劑腎病的敏感性和特異性分別為74.19%和72.31%，均高于血清Scr。Logistic回歸模型分析顯示，CysC對(duì)造影劑腎病具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值（OR=5.562，P＜0.05）。

綜上所述，血清CysC、Hcy在造影劑腎病患者術(shù)后早期即可升高，其中對(duì)術(shù)后12h血清CysC和術(shù)后24h血清Hcy進(jìn)行檢測(cè)可以有效地對(duì)造影劑腎病進(jìn)行診斷，CysC和Hcy對(duì)造影劑腎病具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值。

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