氫溴酸西酞普蘭片聯(lián)合針刺治療PSD的療效及對(duì)神經(jīng)免疫炎癥指標(biāo)的影響

趙 輝，白玉彥，溫桂蓮

(河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 473000)

中國(guó)大陸地區(qū)腦卒中后抑郁(poststroke depression,PSD)總發(fā)生率高達(dá)32.8%，約15%為重度抑郁；PSD的出現(xiàn)能延遲神經(jīng)和認(rèn)識(shí)功能的恢復(fù)，顯著增加腦卒中患者的病死率、致殘率，降低患者的生活質(zhì)量，給患者及其家庭乃至社會(huì)帶來(lái)十分沉重的負(fù)擔(dān)[1-2]。氫溴酸西酞普蘭片是選擇性5-羥色胺(5-HT))再攝取抑制劑(SSRIs)，是目前臨床常用的抗抑郁藥，但仍然可能存在殘留焦慮，并且不能有效改善抑郁患者的睡眠障礙，且長(zhǎng)期口服也會(huì)導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)[3]。針刺是中醫(yī)治療抑郁的重要手段，針刺能降低5-HT的水平，提高5-HT能神經(jīng)的活性，協(xié)調(diào)去甲腎上腺素(NE)與5-HT之間的關(guān)系而發(fā)揮抗抑郁作用，系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示針刺治療PSD較傳統(tǒng)抗抑郁藥更為有效，且能降低不良反應(yīng)發(fā)生率[4]。PSD的發(fā)病機(jī)制頗為復(fù)雜，有研究認(rèn)為PSD與神經(jīng)-內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)，促炎性細(xì)胞因子抑制了體內(nèi)5-HT水平，加重抑郁程度。本研究觀察了氫溴酸西酞普蘭片聯(lián)合針刺治療PSD的臨床療效及對(duì)血清5-HT、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和IL-23水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇南陽(yáng)市中心醫(yī)院2015年1月至2016年10月收治的165例PSD患者作為研究對(duì)象。(1)PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議制訂的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》。抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第三版)》[5]。漢密爾頓抑郁量表(HAMD)24項(xiàng)評(píng)分大于或等于20分，HAMD 20～<35分為輕、中度抑郁；HAMD≥35分為重度抑郁[6]。抑郁癥狀在腦卒中后發(fā)生，有明確時(shí)間先后關(guān)系。(2)入選標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)MRI或CT證實(shí)腦卒中的類型；②符合PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)；③美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評(píng)分小于31分；④年齡40～75歲，男女不限；⑤無(wú)言語(yǔ)和意識(shí)障礙，文化程度小學(xué)以上，能配合檢查者，能理解問(wèn)卷內(nèi)容；⑥無(wú)妄想、幻覺(jué)等精神病性癥狀；⑦研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委會(huì)員審查并同意(倫理批號(hào)為2014LYKY1108)，并取得患者知情同意者。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①近4周已經(jīng)采用過(guò)本方案治療措施者；②原發(fā)性抑郁患者或重度抑郁有自殺傾向的患者或精神分裂疾病者；③有藥物依賴及急性中毒史；④有暈針史者，針刺部位皮膚有感染者或?qū)Ρ狙芯恳阎幬锍煞诌^(guò)敏者；⑤合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎等功能障礙和惡性腫瘤患者。(4)脫落標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)：誤診、誤納或無(wú)任何檢測(cè)記錄或依從性差的患者，入組后不配合治療患者均作剔除處理；因發(fā)生嚴(yán)重不良事件或個(gè)人意愿主動(dòng)退出作中止處理，試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者作中止處理；經(jīng)3次以上聯(lián)系，無(wú)法聯(lián)系者作脫落處理。采用隨機(jī)數(shù)字表法將165例PSD患者分為A組(口服氫溴酸西酞普蘭片聯(lián)合針刺治療，n=55)、B組(口服氫溴酸西酞普蘭片治療，n=54)和C組(針刺治療，n=56)。A組：男25例，女30例；年齡53～71歲，平均(64.25±7.53)歲；抑郁病程4～15周，平均(11.32±2.90)周；輕中度抑郁40例，重度抑郁15例；腦梗死35例，腦出血20例；腦梗死面積(4.28±1.05)m2,腦出血量(42.18±6.73)mL。B組：男23例，女31例；年齡50～74歲，平均(62.84±8.13)歲；抑郁病程3～19周，平均(12.47±3.36)周；輕中度抑郁42例，重度抑郁12例；腦梗死33例，腦出血21例；腦梗死面積(4.35±1.19)m2,腦出血量(44.52±7.16)mL。C組：男23例，女33例；年齡51～75歲，平均(61.77±7.86)歲；抑郁病程4～22周，平均(13.21±3.52)周；輕中度抑郁43例，重度抑郁13例；腦梗死34例，腦出血22例；腦梗死面積(4.43±1.22)m2,腦出血量(45.07±6.83)mL。3組患者上述基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 A組：(1)口服氫溴酸西酞普蘭片(喜普妙，西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130028)，初始劑量 20 mg/d，根據(jù)患者的病情程度和反應(yīng)情況可增加至40 mg/d，或根據(jù)需要增至最高劑量60 mg/d。(2)針刺：取穴百會(huì)、印堂、四神聰、水溝、雙側(cè)合谷、雙側(cè)太沖、雙側(cè)三陰交、雙側(cè)內(nèi)關(guān)、雙側(cè)神門，患者取仰臥位，暴露針刺部位，常規(guī)消毒，采用蘇州華佗牌一次性無(wú)菌針灸針(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司生產(chǎn))，百會(huì)沿頭皮成15～30度角向后頂方向進(jìn)針0.5～0.8寸，印堂從上向下平刺0.3～0.5寸，四神聰平刺0.3～0.5寸，水溝向上斜刺0.3～0.5寸，余穴直刺0.5～0.8寸，得氣(酸、麻、脹感)后采用小幅度捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法，施術(shù)1 min,留針30 min，留針期間每10 min行針1次。每周5次，休息2 d。B組：僅口服西酞普蘭片，治療方法同A組。C組：僅針刺治療，治療方法同A組。3組療程均為8周。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)HAMD評(píng)分：采用HAMD 24項(xiàng)抑郁量表，于治療前及治療后第4、8周各評(píng)價(jià)1次。(2)NHISS、阿森斯失眠量表(AIS)、抑郁自評(píng)量表(SDS)和焦慮自評(píng)量表(SAS)評(píng)分，治療前后各評(píng)價(jià)1次。(3)安全性評(píng)價(jià)：采用Asberg評(píng)分評(píng)價(jià)氫溴酸西酞普蘭不良反應(yīng)；并記錄針刺不良反應(yīng)。(4)5-HT、IL-1β、IL-6和IL-23 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定，治療前后各檢測(cè)1次。

1.2.3療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 采用HAMD減分法，治愈：HAMD評(píng)分減分率大于或等于75%(或HAMD評(píng)分小于8分)；顯效：HAMD評(píng)分減分率為50%～<75%；有效：HAMD評(píng)分減分率30%～<50%；無(wú)效:HAMD評(píng)分減分率小于30%。

2 結(jié) 果

2.13組患者臨床療效比較 3組患者臨床療效組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.445，P<0.05)，A、B、C組患者的臨床總有效率效分別為96.36%、79.63%、82.14%，A組明顯優(yōu)于B、C組(χ2=7.263、5.819，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 3組患者臨床療效比較[n(%)]

a：P<0.01，b：P<0.05，與A組比較

2.23組患者不同時(shí)點(diǎn)HAMD評(píng)分比較 與治療前比較，治療后第4、8周3組患者HAMD評(píng)分均呈持續(xù)下降(P<0.01)，A組在治療后第4、8周 HAMD評(píng)分均明顯低于B、C組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 3組患者不同時(shí)點(diǎn)HAMD評(píng)分比較分)

a：P<0.01，與本組治療前比較；b：P<0.01，與同期A組比較

2.33組患者治療前后NHISS、AIS、SDS及SAS評(píng)分比較 與治療前比較，治療后3組患者NHISS、AIS、SDS及SAS評(píng)分均明顯下降(P<0.01)，治療后A組患者NHISS、AIS、SDS及SAS評(píng)分均明顯低于B、C組(P<0.01)，見(jiàn)表3。

2.43組患者治療前后血清5-HT、IL-1β、IL-6和IL-23水平比較 與治療前比較，治療后3組患者血清IL-1β、IL-6和IL-23水平均明顯下降，5-HT水平明顯升高(P<0.01)；治療后A組血清IL-1β、IL-6和IL-23水平低于B、C組，5-HT水平高于B、C組(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表3 3組患者治療前后NHISS、AIS、SDS及SAS評(píng)分比較分)

a：P<0.01，與本組治療前比較；b：P<0.01，與同期A組比較

表4 3組患者治療前后血清5-HT、IL-1β、IL-6和IL-23水平比較

a：P<0.01，與本組治療前比較；b：P<0.01，與A組同期比較

2.53組患者Asberg評(píng)分比較 治療后A、B、C組患者Asberg評(píng)分分別為(10.47±2.58)、(17.36±4.14)、(2.76±2.01)分，A組Asberg評(píng)分低于B組(P<0.01)，但高于C組(P<0.01)。C組1例出現(xiàn)針刺后皮下疼痛，程度輕度；1例出現(xiàn)頭暈、心慌，程度輕度；2例出現(xiàn)輕度皮下血腫。A組出現(xiàn)2例皮下輕度皮下血腫。3組患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

SSRIs是臨床使用最為廣泛的一線藥物，但起效時(shí)間需要2～6周，較慢的起效速度導(dǎo)致患者喪失治療信心，降低治療依從性；而使用過(guò)久會(huì)產(chǎn)生依賴性，且伴有惡心、嘔吐、消化不良、便秘、心悸、眩暈、嗜睡和性功能障礙等不良反應(yīng)，配伍不當(dāng)易致5-HT綜合征等，嚴(yán)重影響了臨床的廣泛應(yīng)用[7-8]。其不良反應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)制與長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的5-HT水平下降可能有關(guān)，突然停藥會(huì)導(dǎo)致突觸間隙中5-HT水平下降，引起頭暈、過(guò)度睡眠、精神錯(cuò)亂等停藥反應(yīng)；SSRIs也可使突觸間隙5-HT水平升高，激動(dòng)5-HT3受體，導(dǎo)致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)；激動(dòng)5-HT2受體，則導(dǎo)致性功能障礙[9]。

PSD屬于中醫(yī)郁證范疇。卒中導(dǎo)致的偏癱、言語(yǔ)艱澀、口眼歪斜等功能障礙，容易帶給患者消極的情緒，導(dǎo)致肝氣郁滯，痰氣膠結(jié)，而氣機(jī)壅遏不暢，痰隨氣升，上擾腦竅加重腦竅閉阻，形成惡性循環(huán)?？梢?jiàn)腦竅閉阻，神機(jī)不運(yùn)，因病致郁是病機(jī)關(guān)鍵，因此臨床多采用解郁調(diào)神開(kāi)竅之法[9-10]。

本研究A、C組患者所選穴位中百會(huì)居巔頂正中，具有疏散風(fēng)寒、溫經(jīng)、升陽(yáng)固脫、鎮(zhèn)驚熄風(fēng)、安神健腦開(kāi)竅之功，百會(huì)穴長(zhǎng)留針?lè)商岣吆ｑR及下丘腦5-HT和多巴胺水平[11]。四神聰為經(jīng)外奇穴，能理頭風(fēng)目眩，狂亂瘋癇，電針此穴能提高單胺類物質(zhì)包括5-HT、多巴胺等在體內(nèi)的水平[12]。印堂能活絡(luò)疏風(fēng)、鎮(zhèn)痙安神。水溝主失笑無(wú)時(shí),癲癇語(yǔ)不識(shí)尊卑,乍興乍喜。神門是手少陰心經(jīng)的原穴，補(bǔ)益心氣，主喜笑不止，主善悲、笑若狂等證。內(nèi)關(guān)能寧心安神、寬胸解郁。合谷鎮(zhèn)靜止痛、通經(jīng)活絡(luò)。太沖足厥陰肝經(jīng)之輸穴、原穴，具有疏肝理氣、平肝潛陽(yáng)、理氣調(diào)血之功，針刺太沖可影響多個(gè)腦區(qū)功能的變化，并作用于與抑郁癥情感調(diào)節(jié)相關(guān)的腦區(qū)，起到改善抑郁的作用[13]。三陰交滋陰、健脾、助陽(yáng)、安神。諸空合用能起到解郁調(diào)神、行氣開(kāi)竅之功，正投卒中后PSD的病機(jī)特點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示A組在治療后4、8周HAMD評(píng)分低于B、C組，治療后A組患者NHISS、AIS、SDS和SAS均評(píng)分低于B、C組，A組臨床總有效率為96.36%，優(yōu)于B組的79.63%和C組的82.14%，提示西酞普蘭片聯(lián)合針刺能進(jìn)一步的減輕患者的抑郁和焦慮癥狀、改善患者睡眠情況，并且還能減輕NHISS評(píng)分，具有多靶點(diǎn)效應(yīng)。

抑郁發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，除單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)外，近來(lái)研究顯示抑郁障礙存在神經(jīng)免疫系統(tǒng)的失衡，是一種神經(jīng)免疫紊亂性疾病，主要表現(xiàn)在Th1/Th2 分泌的促炎性細(xì)胞因子與抗炎性細(xì)胞因子的失衡，且與抗抑郁劑的治療效果及疾病的預(yù)后密切相關(guān)[14-15]。促炎性細(xì)胞因子的升高，如卒中后高水平的IL-1β、IL-6 、IL-23和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等，抑制體內(nèi)5-HT水平，導(dǎo)致機(jī)體的神經(jīng)-內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡，不利于抑郁癥狀的控制，加重患者的不良心理情緒[15]。本研究結(jié)果，治療后A組血清IL-1β、IL-6和IL-23水平低于B、C組，5-HT水平高于B、C組(P<0.01)，提示了西酞普蘭片聯(lián)合針刺能調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)，減輕炎癥反應(yīng)，上調(diào)5-HT，從而起到抗抑郁的效果。

同時(shí)本研究還觀察到，治療后A組Asberg評(píng)分低于B組(P<0.01)，但高于C組(P<0.05);C組Asberg評(píng)分最低，提示針刺還能減輕氫溴酸西酞普蘭片不良反應(yīng)。

綜上所述，西酞普蘭片聯(lián)合針刺治療PSD的臨床療效優(yōu)于單純西酞普蘭或針刺，二者聯(lián)合使用不良反應(yīng)少，并能調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)，抑制炎癥反應(yīng)，上調(diào)5-HT水平，發(fā)揮抗抑郁作用。

[1]李瑩，李光校．中國(guó)腦卒中患者抑郁患病率Meta分析[J]．中國(guó)公共衛(wèi)生，2015，31(7)：968-972．

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)康復(fù)學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組，衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程委員會(huì)辦公室，等．中國(guó)腦卒中康復(fù)治療指南(2011完全版)[J]．中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2012，18(4)：301-318．

[3]潘玉?。庥敉杪?lián)合氫溴酸西酞普蘭片治療老年抑郁癥的臨床療效及安全性分析[J]．時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2013，24(8)：1955-1956．

[4]張偉，孫建華，高旸，等．針灸治療中風(fēng)后抑郁的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]．世界針灸雜志(英文版)，2014，24(2)：52-59．

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神科分會(huì)．中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)[M]．3版．濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2001：87-88．

[6]王惠婷，溫清秀，盧瑋旎，等．卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制的中西醫(yī)研究進(jìn)展[J]．貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，36(6)：132-135．

[7]劉義，馮慧，莫亞莉，等．針刺聯(lián)合SSRIs治療抑郁障礙早期療效及相關(guān)神經(jīng)免疫學(xué)指標(biāo)的影響[J]．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，35(3)：299-303．

[8]黃武言，張春紅．芻議“調(diào)神開(kāi)竅針?lè)ā睂?duì)于中風(fēng)后抑郁獨(dú)特認(rèn)識(shí)[J]．針灸臨床雜志，2016，32(2)：83-85．

[9]戶麗，梁佳，金樹(shù)英，等．針刺治療抑郁癥作用機(jī)制近5年研究進(jìn)展[J]．針刺研究，2013，38(3)：253-258．

[10]婁冉，張紅，陳華德，等．百會(huì)穴長(zhǎng)留針?lè)▽?duì)慢性應(yīng)激抑郁大鼠中樞5-HT和DA水平的影響[J]．中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2014，32(7)：1702-1704．

[11]徐凱，陳秀玲，羅仁瀚．電針?biāo)纳衤斞▽?duì)抑郁癥患者血清5-HT、DA含量影響的臨床觀察[J]．新中醫(yī)，2011，43(4)：87-89．

[12]易洋，徐放明，謝鵬，等．針刺太沖調(diào)節(jié)抑郁癥腦功能的靜息態(tài)功能磁共振研究[J]．中華中醫(yī)藥雜志，2012，27(2)：369-373．

[13]JANICKI-DEVERTS D,COHEN S,DOYLE W J.Cynical hostility and stimulated Th1 and Th2 cytokine production[J].Brain Behav Immun,2010,24(1):58-63.

[14]NELSON J C,DELUCCHI K L,SCHNEIDER L S.Moderators of outcome in Late-Life depression:a Patient-Level Meta-Analysis[J].Am J Psychiatry,2013,170(6):651-659.

[15]舒建中，唐軍，李陳瑜，等．解郁安神顆粒合鹽酸帕羅西汀片治療缺血性腦中風(fēng)后抑郁癥的臨床分析[J]．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016，22(13)：177-181．