尼可地爾對非急診PCI急性冠脈綜合征病人心肌保護作用的研究

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急性冠脈綜合征(ACS)是由于心肌缺血缺氧導致的心臟病，其發(fā)病率、死亡率、致殘率均較高，目前除藥物治療外，經皮冠脈介入治療(PCI)發(fā)揮著重要的作用。有效的血運重建/再灌注治療可部分或完全恢復存活心肌的功能。然而心肌缺血恢復血流后，其細胞代謝功能障礙及結構破壞反而加重心肌缺血再灌注損傷(IRI)。IRI發(fā)生在恢復灌注的最初幾分鐘內，可導致內皮細胞功能障礙、心肌收縮失調以及心肌細胞的壞死、凋亡[1]；同時PCI術會引起冠脈微血管栓塞及微血管功能改變[2]。因此聯(lián)合改善心肌微循環(huán)，恢復心肌細胞功能、保護血管內皮的藥物治療，成為保證再灌注治療成功及減少心血管事件的必要措施與補充。

尼可地爾是ATP敏感的鉀通道(ATP-sensitive K+channel，KATP)開放劑。KATP通道開放劑能開放血管平滑肌上的KATP通道，舒張血管，而且對微血管的擴張作用逐級增強。尼可地爾選擇性的作用于血管平滑肌細胞膜及心肌細胞線粒體膜的KATP通道，前者起到舒張微小冠狀動脈，增加心肌灌注的作用，后者參與心肌細胞代謝調節(jié)維護線粒體功能，起到“藥物預適應”的作用保護心肌。除此以外，尼可地爾還具有類硝酸酯作用，增加一氧化氮(NO)生成[3]。NO是一種與血管內皮功能相關的重要分子，通過舒張血管，抑制血管平滑肌細胞增殖及抑制血小板聚集發(fā)揮抗動脈粥樣硬化和抗血栓作用[4]。有學者研究發(fā)現(xiàn)冠心病病人口服尼可地爾2周后，組織型纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)活性明顯降低，表明尼可地爾通過改善纖溶功能可以降低冠狀動脈血栓形成的危險[5]。

目前國外關于尼可地爾用于介入治療中的研究結論不一致。有研究表明急性ST段抬高型心肌梗死病人行PCI治療，冠脈內注射尼可地爾可減少無血流、慢血流和再灌注心律失常的發(fā)生，改善PCI中心肌灌注級別、TIMI血流和臨床預后[6]；另有研究表明冠狀動脈內注射尼可地爾未能減少心肌壞死或心肌梗死的發(fā)生。目前國內少見在PCI術中冠狀動脈內應用尼可地爾的研究報道[7]。本研究旨在通過PCI術中冠狀動脈內注射尼可地爾及術后序貫口服尼可地爾治療，以心肌損傷標記物肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白(cTnI)反映PCI后心肌損傷程度， NO反映血管內皮功能PAI-1評估心臟事件風險。本研究觀察尼可地爾對擇期行PCI的ACS病人心肌保護作用及對近期預后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 根據(jù)我國2012年《非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷和治療指南》，入選2014年10月—2016年1月山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院心內科診斷為LACS，且擬行PCI術病人80例，隨機分為兩組，每組40例。兩組在年齡、性別、吸煙、家族史、高血壓、高血脂、糖尿病等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 排除標準 感染，嚴重肝腎功能障礙，心功能Ⅳ級，血液病，惡性腫瘤，全身免疫性疾病，外周血管疾病，慢性腎臟病及合并肌肉骨骼疾病。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對照組予以β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷(波利維)、他汀類等基礎治療方案。尼可地爾組在此常規(guī)治療基礎上加尼可地爾(北京四環(huán)科寶制藥有限公司提供，每支12 mg)，在PCI術中冠脈內注射尼可地爾6 mg～12 mg，術后繼續(xù)給予口服尼可地爾(商品名喜格邁，默克公司提供)5 mg，每日3次，服用4周。序貫口服尼可地爾治療。

1.3.2 檢測觀察指標 通過穿刺橈動脈或股動脈，經數(shù)字血管造影系統(tǒng)顯像，由經驗豐富的醫(yī)生進行冠狀動脈造影(CAG)。對嚴重狹窄責任冠狀動脈行球囊擴張和/或支架植入。尼可地爾組當導引導絲通過狹窄病變或球囊擴張后(支架植入前)，立即經指引導管給予冠狀動脈內注射實驗藥物。記錄支架植入后的TIMI血流分級、校正的TIMI幀數(shù)計數(shù)(cTFC)。經指引導管進行有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測，記錄給藥前、給藥后5 min及10 min時的心率、冠狀動脈收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)情況。PCI術前及PCI術后6 h、24 h測定心肌損傷標志物 CK-MB和cTnI的水平。測定病人PCI術前及術后24 h、14 d的PAI-1及NO水平。對照組及尼可地爾組左主干病變均未行PCI治療，最終對照組34例行PCI，尼可地爾組33例行PCI。

常規(guī)化驗肝腎功能、血糖、血脂、血常規(guī)等。留取術前、術后(6 h、24 h、14 d)血標本，并低溫冰箱保存，測定指標：PAI-1(ElISA 法)、NO(硝酸還原法)、CK-MB，cTnI(化學發(fā)光法)，記錄(4～6)周內心血管事件的發(fā)生情況。

2 結 果

2.1 兩組介入治療情況 兩組病變血管部位、血流分級等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，進行PCI術后，兩組術中球囊擴張時間、支架數(shù)目、長度、平均直徑比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人介入治療情況分析

2.2 兩組病人PCI術后血流指標 PCI術后兩組最終造影TIMI3級血流獲得率、cTFC計數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。尼可地爾組給藥后5 min、10 min心率、冠狀動脈收縮壓、舒張壓與給藥前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

術后10 min基本恢復基線水平。尼可地爾組出現(xiàn)1例心動過緩，心率40次/min，Ⅰ度房室傳導阻滯持續(xù)(5～6) s。此病例發(fā)生于藥物注射在右冠狀動脈內，且推注時間不足3 min，是否與給藥速度偏快后造成局部血藥濃度過高，抑制竇房結功能有關，值得探討。

表3 兩組病人PCI術后血流指標

表4 尼可地爾組給藥前后生命體征指標比較(±s)

2.3 兩組PCI術前后血清心肌酶譜及常規(guī)化驗指標比較 PCI圍術期使用尼可地爾可提高血清NO水平，降低PAI-1水平，術后24 h、14 d均與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。說明尼可地爾可保護PCI術后血管內皮功能，改善纖溶活性。PCI術后CK-MB及cTnI均較術前升高，證實PCI術中存在心肌損傷。尼可地爾組術后6 h CK-MB、TnI均低于對照組(P<0.05)，術后24 h兩組差異無統(tǒng)計學意義。詳見表5。

表5 兩組病人PCI術前后血清心肌酶及常規(guī)化驗指標比較(±s)

2.4 兩組近期發(fā)生心臟事件情況 ACS病人近期預后情況：在(4～6)周的觀察期間，尼可地爾組發(fā)生3例心臟事件，其中2例心絞痛，1例非致命性心力衰竭，事件發(fā)生率9.1%。對照組有6例發(fā)生心臟事件，其中4例心絞痛，1例非致命性心力衰竭，1例死亡，心臟事件發(fā)生率為17.6%。尼可地爾組明顯低于對照組(P=0.022)。心臟事件均發(fā)生于多支病變病人，提示多支病變病人經介入治療可部分解決狹窄病變，但由于受累血管多，缺血程度重，缺血心肌多，預后不佳。

3 討 論

急性冠脈綜合征是冠心病的嚴重類型，發(fā)病率、死亡率均高，PCI術是治療冠狀動脈急性閉塞和減少再狹窄的有效方法，可改善嚴重心血管病病人的生活質量和存活率。然而，心外膜血管恢復正常血流時仍有25%～30% 病人心肌未得到有效的再灌注，因而改善心肌微循環(huán)成為PCI成功的重要課題。

本研究結果顯示，于PCI術中冠狀動脈內注射尼可地爾，序貫口服尼可地爾治療可減少ACS病人近期不良心血管事件的發(fā)生，此外術中TIMI3級血流獲得率、cTFC減少與對照組均具有統(tǒng)計學意義。此獲益最可能的解釋是尼可地爾具有改善慢血流或無復流的作用。PCI術后無復流/慢血流發(fā)生率高達37%[8]，可能與微血管栓塞及微血管功能改變有關[2]。而尼可地爾可增加冠狀動脈血流，對于直徑<100 μm的小血管同樣有效[9]。尼可地爾可通過增加NO合成發(fā)揮擴張微小冠狀動脈，改善微循環(huán)作用，并且使用尼可地爾后可有效保護血管內皮，從而穩(wěn)定斑塊，延緩斑塊進展，減低事件風險。

尼可地爾是KATP通道開放劑。KATP通道開放劑具有減輕缺血再灌注損傷及減低缺血對心肌的損傷作用[10]。尼可地爾可能通過開放預適應的終末效應器線粒體ATP敏感(mitoKATP)通道使K+內流，阻止缺血再灌注損傷；此外，尼可地爾還可開放血管平滑肌細胞膜ATP敏感鉀(sKATP)通道使鉀外流，抑制細胞膜電壓依賴性Ca2+通道，減少肌漿網(wǎng)Ca2+釋放，同時降低心肌纖維對Ca2+的敏感性，擴張心臟阻力血管，降低微循環(huán)阻力，改善微循環(huán)供血，減少無復流/慢血流的發(fā)生率，減少不良心血管事件。早期研究顯示，即使冠狀動脈再灌注后，慢血流或無復流可能仍會持續(xù)存在數(shù)小時[11]，為盡量減少此現(xiàn)象的影響。本試驗于PCI術后繼續(xù)口服尼可地爾治療，可能為臨床獲益原因之一。

PAI-1是反映機體纖溶活性的主要指標。國內外許多研究證實，纖溶活性受損使冠心病病人易于形成冠脈內血栓，血漿PAI-1水平增高可以促進血栓形成和發(fā)展[12]。纖溶活性下降則冠狀動脈事件增高[13-14]。研究指出血漿中PAI-1活性在PCI術后即刻較術前有顯著增加，術后24 h增高更明顯[15]；另有研究發(fā)現(xiàn)，PAI-1可能在PCI術后再狹窄的調節(jié)機制中發(fā)揮重要作用[16]。本研究發(fā)現(xiàn)PCI術中、術后使用尼可地爾病人PAI-1水平明顯下降，此結果與國外研究相符[4]，說明尼可地爾有改善纖溶活性的作用，使用尼可地爾臨床獲益的機制可能還與降低PAI-1水平，改善血栓形成特性，減少PCI術后再狹窄幾率有關。

EPIC研究表明，PCI術后病人死亡率與心肌酶升高有關，心肌酶升高5倍，遠期死亡率增加1倍以上[17]。有研究證實 PCI術后CK-MB升高與(3～4)月死亡風險增加有關[18]。肌鈣蛋白是心肌壞死的標志物，日本一項對穩(wěn)定型心絞痛病人PCI術前靜脈內彈丸式注射尼可地爾6 mg，并持續(xù)靜脈輸注24 h(6 mg/h)后使用血管內超聲(IVUS)測定微循環(huán)抵抗指數(shù)(IMR)的研究證實，尼可地爾減少微循環(huán)障礙，而肌鈣蛋白水平明顯下降(0.21±0.13)ng/mL與(0.12±0.08)ng/mL[19]。尼可地爾組在PCI術后CK-MB、cTnI升高比例較對照組明顯降低，有統(tǒng)計學意義，顯示尼可地爾具有降低PCI術造成的心肌損傷程度，縮小心肌壞死面積，進而保護左室功能，降低不良事件的發(fā)生作用。國外研究證實(4～12)mg尼可地爾冠脈內注射均安全有效[20]，且多采用彈丸式注射法。因本研究為初次在冠狀動脈內注射藥物，故采用勻速、(3～5)min給藥方法，給藥劑量(6～12) mg，基本安全可耐受。本研究中尼可地爾組1例右冠脈內注射尼可地爾后出現(xiàn)心動過緩與Ⅰ度房室傳導阻滯，但確切機制不明。有報道指出ATP敏感的鉀通道開放劑克羅卡林可以使竇性心律下降，甚至造成心房停搏，在房室結標本可延長房室傳導時間甚或導致房室傳導阻滯[21]，該機制是否同樣適用于尼可地爾尚需進一步研究證實。

PCI術中冠狀動脈內注射尼可地爾及序貫口服尼可地爾治療，可改善心肌微循環(huán)，減輕心肌受損程度，保護血管內皮，改善纖溶功能，進而發(fā)揮改善預后的作用。同時在冠狀動脈內注射尼可地爾未見明顯不良反應，對心率、血壓影響小，可改善PCI后急性冠脈綜合征病人的預后。

參考文獻：

[1] 朱妙章,臧益民,賈敏江,等.心肌缺血預適應及其機制[J].心功能雜志,1999,11(4):263-265.

[2] Camici PG,Grea F.Coronary microvascualr dysfunction[J].N Engl J Med,2007,356(8):830-840.

[3] Nagata K,Obata K,Odashima M,et al.Nicorandial inhibits oxidative stress-induced apoptosis in cardiacmyocytes through activation of mitochonadrial ATP-sensitive potassium channels and a nitrate-like effect[J].J Mol Cell Cardial,2003,35(12):1505-1512.

[4] Jonathan A.Role of endothelial dysfunction in coronary artery diseasa[J].Am J Cardial,1997,79(12B):2-9.

[5] Sakamoto T,Kaikita K,Miyamoto S,et al.Effects of nicorandil on endogenous fribrinolytic capacity in patients with coronary artery disease[J].Circ J,2004,68(3):232-235.

[6] Ishii H,Ichimiya S,Kanashiro M,et al.Impact of a single intravenous administration of nicorandil before reperfusion in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction[J].Criculation,2005,112:1284-1288.

[7] Kim SJ,Kim W,Woo JS,et al.Effect of myocardial protection of intracoronary adenosine and nicorandial injection in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention:a randomized controlled trial[J].Int J Cardiol,2011,158(1):88-92.

[8] Kawai Y,Hisamatsu K,Matsubara H,et al.Intravenous administration of nicorandil immediately before percutaneous coronary intervention can prevent slow coronary flow phenomenon[J].Eur Heart J,2009 ,30(7):765-772.

[9] Kenjiro A,Yan W,Kouichi S,et al.Vasodilatory effect of nicorandil on coronary arterial microvessels:its dependency on vessel size and the involvement of the ATP-sensitive potassium channnels[J].J Cardiovasc Pharmacol TM,1995,26(4):541-547.

[10] Auchampach JA,Maruyama M,Cavero I,et al.Pharmacological evidence for a roal of ATP-dependent potassium channels in myocardial stunning[J].Circulation,1992,86:311-319.

[11] Jeremy RW,Links JM,Becker LC.Progressive failure of coronary flow during reperfusion of myocaradial infarction:documentation of the no reflow phenomenon with positron emission tomography[J].J Am Coll Cardiol,1990,16(3):695-704.

[12] Ridker PM,Brown NJ,Vaughan DE,et al.Established and emerging plasma biomarkers in the prediction of first atherombotic events[J].Circlation,2004,109(1):6-19.

[13] Sinkovic A,Pogacar V.Risk stratification in patients with unstable angina and /or non-ST-elevation myocaradial infarction by troponin T and Plasminogen activator inhibitor-1[J].Thromb Res,2004,114(4):251-257.

[14] Collet JP,Montalescot G,Vicaut E,et al.Acute release of plasminogen activator inhibitor-1 in ST-segment elevation myocardial infarction predicts mortality[J].Circulation,2003,108(4):391-394.

[15] 楊光遠,劉明遠,牟春平.經皮冠狀動脈介入治療術后纖溶功能變化與血小板膜糖蛋白Ⅰa基因多態(tài)性關系的探討[J].中華老年心腦血管病雜志,2006,8(8):545.

[16] Kamikura Y,Wada H,Yamada A,et al.Increased tissue factor pathway inhibitor in patients with acute myocaradial infarction[J].Am J Hematol,1997,55(4):183-187.

[17] Mark KH,Challapalli R,Eisenberg MJ,et al.Effect of Platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibition on distal embolization during percutaneous revascularization of aortocoronary saphenous vein raftsgrafls[J].Am J Cardial,1997,80(8):985-988.

[18] Ellis SG,Chew D,Chan A,et al.Deach following creatine kinase-MB elevation after coronary intervention identification of an early risk period:importance of creatine kinase-MB level,completeness of revascularization,ventricular function,and probable benefit of statin therapy[J].Circulation,2002,106(10):1205-1210.

[19] Atsushi H,Keizo Y,Eiki H,et al.Nicorandil prevents microvascular dysfunction resulting from PCI in paitients with stable anginapectoris:a randomised study[J].Euro Intervation,2014,9(9):1050-1056.

[20] Kato K.Haemodynamic and clinical effects of an intravenous potassium channel opener:a review[J].Eur Heart J,1993,14(suppl B):40-47.

[21] 張慶柱,耿金榮.鉀通道開放劑對心臟功能的影響[J].中國藥理學通報,1996,2(3):214-218.