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    雷沙吉蘭治療震顫性麻痹臨床療效及安全性的薈萃分析

    2018-06-20 00:53:52
    關(guān)鍵詞:吉蘭前瞻性安慰劑

    ,

    震顫性麻痹(Parkinson’s disease,PD) 是臨床上較為常見的一類神經(jīng)系統(tǒng)退行性變疾病,以老年病人多見,平均發(fā)病年齡為60歲。我國65歲以上人群PD的患病率為1.7%。其主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元的變性死亡,由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。但目前其確切病因仍不清楚,可能與遺傳、環(huán)境、年齡老化、氧化應(yīng)激等有關(guān),治療以藥物控制癥狀、減緩疾病進(jìn)展為主要原則。

    雷沙吉蘭是由Lundbeck和Teva兩家制藥公司共同開發(fā)的第二代單胺氧化酶抑制劑類抗震顫性麻痹藥物,該藥物能阻滯神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的分解,對緩解震顫性麻痹病人臨床癥狀有一定療效[1]。雷沙吉蘭的代謝產(chǎn)物是一種無活性的非苯丙胺物質(zhì),副作用小,并有證據(jù)證明這類藥物有一定的神經(jīng)保護(hù)作用[2]。但由于雷沙吉蘭為二代單胺氧化酶抑制劑類抗震顫性麻痹藥物,且上市時間較短相關(guān)研究不多,尤其是關(guān)于該藥物治療震顫性麻痹的前瞻性臨床隨機(jī)對照研究數(shù)量有限,且各研究結(jié)果間存在一定的差異。本研究采用循證醫(yī)學(xué)的方法,探討第二代單胺氧化酶抑制劑類抗PD藥物雷沙吉蘭治療震顫性麻痹的臨床療效。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象 通過計算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫Medline、EMBASE和中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方,收集關(guān)于雷沙吉蘭治療PD的臨床隨機(jī)對照研究。檢索語種為英語和漢語。檢索方法分為目標(biāo)疾病和干預(yù)措施分別進(jìn)行檢索。英文數(shù)據(jù)庫以自由詞“rasagiline” 和 “Parkinson’s disease”進(jìn)行檢索;中文數(shù)據(jù)庫采用關(guān)鍵詞“雷沙吉蘭”“帕金森”分別檢索CNKI和萬方中文數(shù)據(jù)庫,逐步篩選并納入所有符合要求的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類型,納入的研究設(shè)計應(yīng)為前瞻性隨機(jī)臨床對照試驗(yàn),無論是否采用盲法;②納入病人,納入研究對象為臨床表型上明確診的PD病人;③干預(yù)措施,試驗(yàn)組應(yīng)用雷沙吉蘭進(jìn)行治療,對照組采用安慰劑進(jìn)行治療;④結(jié)果數(shù)據(jù),納入原始文獻(xiàn)提供試驗(yàn)組和對照組病人治療前后震顫性麻痹綜合評分(UPDRS)分值。

    排除標(biāo)準(zhǔn):①研究類型,研究設(shè)計為回顧性分析、個案報道、綜述等非前瞻性隨機(jī)臨床對照研究;②病人,文獻(xiàn)中PD病人診斷不明確; ③干預(yù)措施,采用非雷沙吉蘭等其他藥物治療; ④結(jié)果,原文無法提供有效數(shù)據(jù);⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)或重復(fù)使用的數(shù)據(jù)。

    1.2 資料提取級質(zhì)量評價 提取納入文獻(xiàn)的作者、文章題目、期刊名稱、發(fā)表日期、療程,試驗(yàn)組與對照組病人具體治療方案以及兩組治療前后UPDRS評分。納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量按照Cochrane手冊提供的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對每1篇入選文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行量化評價。對于Cochrane手冊中的隨機(jī)化、隱蔽分組、盲法、選擇性結(jié)果報道及其他偏倚等指標(biāo)進(jìn)行評價。對于每1條標(biāo)準(zhǔn),如果入選文獻(xiàn)中明確滿足則為“Yes”;含糊不清則為“Unclear”;如果某條標(biāo)準(zhǔn)未提及則為“No”。對每1篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評價采取雙人平行評價的方法。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Review Manager 5.0統(tǒng)計軟件完成。以雷沙吉蘭組和安慰劑組治療前后UPDRS差值的標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行合并分析,采用Meta回歸法分析納入研究的臨床異質(zhì)性來源,Begger漏斗圖的對稱性及線性回歸評估發(fā)表偏倚。雙側(cè)P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 一般資料 檢索相關(guān)中英文數(shù)據(jù)庫,最初檢索到289篇相關(guān)文獻(xiàn),閱讀題目和摘要排除251篇文獻(xiàn),閱讀全文排除34篇文獻(xiàn),最終根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)入選4篇前瞻性隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)。其中3篇文獻(xiàn)為英文文獻(xiàn),1篇為中文文獻(xiàn),雷沙吉蘭用量為1 mg/d和2 mg/d兩個劑量,療程10周~36周,納入研究的基本特征見表1。

    表1 納入Meta分析文獻(xiàn)的基本特征

    2.2 臨床療效分析 以雷沙吉蘭組和安慰劑治療前后帕金森病綜合評分差值的標(biāo)準(zhǔn)化均方差為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=84.0%),存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示與安慰劑比較,雷沙吉蘭可顯著降低PD病人UPDRS評分(P<0.05);亞組分析顯示1 mg/d雷沙吉蘭口服較安慰劑組可使病人治療后UPDRS平均下降2.14分(P<0.05),2 mg/d雷沙吉蘭口服可使病人UPDRS評分下降3.21分(P<0.05)。詳見圖2。

    圖2 雷沙吉蘭治療帕金森臨床隨機(jī)臨床對照研究臨床療效的Meta的森林圖

    2.3 安全性分析 3項(xiàng)研究報道了藥物相關(guān)不良反應(yīng)及其評分,雷沙吉蘭組藥物不良反應(yīng)(TESS)評分為(3.24±0.51)分,安慰劑組不良反應(yīng)TESS評分為(3.01±0.78)分,兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示與安慰劑相比,雷沙吉蘭并不顯著增加病人的不良反應(yīng)。

    3 討 論

    震顫性麻痹是臨床上較為常見的一類神經(jīng)變性疾病,其主要臨床特征為運(yùn)動遲緩為主的一組臨床癥候群,主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌僵直、運(yùn)動遲緩和姿勢不穩(wěn)等[7]。目前對PD的臨床癥狀及特征已有描述,但其確切病因及發(fā)病機(jī)制至今仍不完全明確[8]。研究認(rèn)為PD發(fā)病與病人黑質(zhì)紋狀體變性、腦內(nèi)多巴胺含量顯著減少有關(guān)[9]。PD主要的病理改變是選擇性中腦黑質(zhì)紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元變性、大量喪失并殘存的神經(jīng)元中出現(xiàn)特征性嗜酸性包涵體[7]。因此,多巴胺合成和代謝途徑中的關(guān)建酶有望成為治療PD的藥物靶點(diǎn)[10]。單胺氧化酶(MAO)抑制劑可增強(qiáng)DA活性,增加腦黑質(zhì)紋狀體DA濃度達(dá)到治療PD的目的[1]。

    雷沙吉蘭是由Lundbeck和Teva兩家制藥公司共同開發(fā)的第二代單胺氧化酶抑制劑類抗PD藥物,該藥物能阻滯神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的分解,對緩解PD病人臨床癥狀有一定療效[11]。Olanow等[4]開展一項(xiàng)大規(guī)模多中心的前瞻性臨床隨機(jī)對照研究,探討雷沙吉蘭治療帕金森的臨床療效,并將該研究結(jié)果于2009年在線發(fā)表在《新英格蘭》雜志上[4]。在這項(xiàng)前瞻性臨床研究中共入組了來自14個國家129家醫(yī)療中心的1 176例PD病人,研究結(jié)果顯示1 mg/d和2 mg/d雷沙吉蘭口服每日較安慰劑組均可顯著降低PD病人的UPDRS評分,雷沙吉蘭治療PD療效確切。然而,來自Stern等[5]的另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床對照研究顯示,2 mg/d雷沙吉蘭組病人與安慰劑組比較并未顯著降低PD病人UPDRS評分。由于入組病人例數(shù)、病情嚴(yán)重程度及服藥時間和劑量的不同,雷沙吉蘭治療PD的臨床療效在不同研究中產(chǎn)生了差異。Meta分析依據(jù)合并P值的思想對不同研究結(jié)果進(jìn)行合并,彌補(bǔ)了單一研究中研究對象較少的缺點(diǎn),同時可采用統(tǒng)計學(xué)方法對不同研究中的異質(zhì)性進(jìn)行調(diào)整,使統(tǒng)計效能更大,結(jié)果更為可靠。

    本研究采用Meta分析方法,探討雷沙吉蘭治療PD的臨床療。研究中檢索了中英文數(shù)據(jù)庫并最終納入4篇前瞻性臨床隨機(jī)對照研究。Meta分析結(jié)果顯示,與安慰劑比較,雷沙吉蘭可顯著降低PD病人UPDRS評分;亞組分析顯示1 mg/d雷沙吉蘭口服較安慰劑組可使病人治療后UPDRS平均下降2.14分,2 mg/d雷沙吉蘭口服可使病人UPDRS評分下降3.21分(P<0.05)。Meta分析結(jié)果說明,與安慰劑比較,雷沙吉蘭口服1 mg/d或2 mg/d可顯著降低PD病人UPDRS評分,明顯緩解PD病人臨床癥狀。研究結(jié)果與Olanow等[4]2009年在線發(fā)表于《新英格蘭》雜志上的結(jié)果一致。

    本次Meta分析納入的4項(xiàng)臨床對照研究中,各研究應(yīng)用雷沙吉蘭治療PD的時間為10周~36周,治療周期的差異可能是本Meta分析臨床異質(zhì)性的一個重要來源。因此,以UPDRS評分的標(biāo)準(zhǔn)化均方差為應(yīng)變量,以治療周期(周)為自變量進(jìn)行Meta回歸分析,結(jié)果提示治療時間不是影響UPDRS的臨床因素。不同的用藥時間對Meta分析結(jié)果影響較小。

    本次Meta分析納入4篇質(zhì)量較高的臨床前瞻性隨機(jī)對照研究,對雷沙吉蘭治療PD的臨床療效進(jìn)行了評估,結(jié)果提示與安慰劑比較,雷沙吉蘭口服1 mg/d或2 mg/d可顯著降低PD病人UPDRS評分,明顯緩解PD病人臨床癥狀。

    但本次Meta分析納入的原始研究數(shù)量較少,統(tǒng)計效能相對較低,因而結(jié)果可能存在一定的偏倚。在有條件的情況下,應(yīng)進(jìn)一步開展大規(guī)模雷沙吉蘭治療PD的前瞻性多中心臨床隨機(jī)對照研究,明確其臨床療效及安全性。對于雷沙吉蘭治療PD臨床療效有必要進(jìn)行進(jìn)一步的臨床及基礎(chǔ)研究,為治療PD提供更多更為可靠的臨床及藥理學(xué)證據(jù)。

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