血塞通注射液聯(lián)合普拉克索改善帕金森病人非運(yùn)動(dòng)癥狀的療效研究

， ，

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)為神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國范圍內(nèi)的PD病人已超過200萬，且每年新增近10萬PD病例[1]。PD的臨床表現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)性和非運(yùn)動(dòng)性癥狀兩方面，PD所致的非運(yùn)動(dòng)癥狀已獲得越來越多的關(guān)注。PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生率較高，其引起的自主神經(jīng)功能紊亂、認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙等對(duì)病人的生活質(zhì)量和預(yù)后均產(chǎn)生嚴(yán)重影響[2]。目前，臨床治療PD能夠在一定時(shí)限內(nèi)起到運(yùn)動(dòng)癥狀改善效果，然而對(duì)PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀仍缺乏高效藥物和療法[3-4]。本研究應(yīng)用血塞通注射液聯(lián)合普拉克索治療PD非運(yùn)動(dòng)癥狀，并與單純普拉克索干預(yù)進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)該療法的作用及其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入符合條件的原發(fā)性PD病人共98例，均為我院2013年11月—2015年11月收治病人，隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，各49例。研究組男性32例，女性17例；年齡55歲～72歲(65.73歲±8.25歲)；病程2.5年～6.0年(4.13年±0.58年)；改良Hoehn-Yohr(H-Y)分級(jí)[5]：2級(jí)14例，2.5級(jí)26例，3級(jí)7例，4級(jí)2例。對(duì)照組男性34例，女性15例；年齡57歲～75歲(66.09歲±8.33歲)；病程2年～6年(4.04年±0.62年)；H-Y分級(jí)：2級(jí)13例，2.5級(jí)27例，3級(jí)6例，4級(jí)3例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 PD診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《帕金森病治療指南》[6]標(biāo)準(zhǔn)。①具備帕金森癥診斷：運(yùn)動(dòng)減少。至少合并以下1項(xiàng)特征：肌肉僵直；姿勢(shì)不穩(wěn)；靜止性震顫4～6 Hz。②支持診斷帕金森病必須符合以下3項(xiàng)或3項(xiàng)以上特征：靜止性震顫；單側(cè)起病；逐漸進(jìn)展；對(duì)左旋多巴的治療反應(yīng)良好；發(fā)病后多為持續(xù)性的不對(duì)稱性受累；左旋多巴引起的嚴(yán)重異動(dòng)癥；左旋多巴的療效可持續(xù)5年或5年以上；病程在10年或10年以上。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 具備原發(fā)性PD診斷標(biāo)準(zhǔn)者；H-Y分級(jí)≤4級(jí)者；年齡50歲～75歲；病人均知情，且簽署同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有嚴(yán)重心、肝、腎等功能障礙者；繼發(fā)性PD者；依從性差者；有藥物濫用或酗酒史者。

1.5 治療方法 對(duì)照組口服普拉克索(Booehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批準(zhǔn)文號(hào)20110355)，起始劑量為每次0.125 mg，3次/日，6周后劑量為每次0.5 mg，3次/日。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予血塞通注射液(云南白藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z53021499)，每次400 mg，用10%葡萄糖注射液500 mL稀釋后靜脈輸注，1次/日。兩組療程均為12周。

1.6 觀察指標(biāo) ①兩組睡眠狀況，根據(jù)帕金森病睡眠量表(PDSS)[7]標(biāo)準(zhǔn)，分?jǐn)?shù)越低提示睡眠狀況越差。②兩組非運(yùn)動(dòng)癥狀(NMS)發(fā)生率，參照非運(yùn)動(dòng)癥狀篩查問卷[8](NMSQuest)標(biāo)準(zhǔn)，共30個(gè)問題，均提供“是”或“否”2個(gè)選項(xiàng)，“是”計(jì)1分，“否”不計(jì)分，得分越高表明NMS程度越嚴(yán)重。③兩組抑郁情況，根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)標(biāo)準(zhǔn)，HAMD評(píng)分≥8分表明病人伴有抑郁情緒，分?jǐn)?shù)越高提示抑郁情況越嚴(yán)重[9]。④兩組血液流變學(xué)水平，標(biāo)本收集：抽取所有病人晨起空腹靜脈血3 mL，室溫離心獲得血清，置于-20℃保持備測(cè)。測(cè)定治療前后兩組全血高、中、低切率全血黏度及血漿黏度。⑤收集兩組血清腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)-6水平標(biāo)本。檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，嚴(yán)格參照說明書于治療前及治療后測(cè)定。

1.7 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[10]評(píng)定療效。顯效：療效指數(shù)50%～99%；改善：減分20%～49%；無效：0。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)用SPSS17.0軟件包處理，計(jì)量資料組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)，以χ2檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組PDSS、NMSQuest和HAMD評(píng)分比較 兩組治療后PDSS評(píng)分顯著升高，NMSQuest和HAMD評(píng)分顯著降低(P<0.01)；治療后，研究組PDSS評(píng)分明顯高于對(duì)照組，NMSQuest和HAMD評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組PDSS、NMSQuest和HAMD評(píng)分比較 (±s) 分

2.2 兩組臨床療效比較 研究組的總有效率為87.76%，對(duì)照組為69.39%，研究組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療后，兩組血液流變學(xué)水平均較治療前顯著降低(P<0.01)；研究組治療后血液流變學(xué)指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較 (±s) mPa·s

2.4 兩組血清TNF-α和IL-6水平比較 治療后，兩組病人血清TNF-α和IL-6明顯降低(P<0.01)；治療后，治療組病人血清TNF-α和IL-6明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。詳見表 4。

表4 兩組血清TNF-α和IL-6水平比較 (±s) pg/mL

3 討 論

PD非運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括行為異常、認(rèn)知功能及精神障礙，如PD病人中抑郁的發(fā)病率為40%，自主神經(jīng)功能障礙也是PD常見非運(yùn)動(dòng)癥狀[11]。普拉克索是非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，能夠選擇性激活D2、D3受體，控制PD的情感障礙，從而利于PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善[12]。本研究以普拉克索干預(yù)PD非運(yùn)動(dòng)癥狀為對(duì)照觀察，在改善臨床癥狀和治療效果方面均發(fā)揮了一定作用。

帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀以精神情緒障礙表現(xiàn)為主，其中抑郁癥狀的發(fā)生率最高，甚至為一些病人的首發(fā)癥狀。PD屬中醫(yī)學(xué)的“顫證”范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)癥，由于元?dú)馓撍?，加之情志?nèi)傷、稟賦不足、勞倦所傷等誘因，引起為氣滯、瘀血、痰熱等病理產(chǎn)物內(nèi)積，對(duì)人體臟器產(chǎn)生損傷[13]?！堆C論》記載：“氣為血之帥，血隨之而運(yùn)行；血為氣之守，氣得之而靜謐”。氣虛則運(yùn)行無力，從而血液凝結(jié)成瘀，血瘀一旦形成，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)不通、腦絡(luò)不榮，瘀血的形成也進(jìn)一步損耗了人體的氣血，使得虛者更虛，病情隨之加重。因此，瘀血留滯也是該病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道從發(fā)病年齡、病位、癥狀、病程、生物學(xué)機(jī)制以及臨床治療等方面探討了PD與腎虛血瘀發(fā)病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)血瘀是該病發(fā)生的必要條件[14]。故臨床治療宜選用活血化瘀為其基本法則。

血塞通注射液的主要活性成分為三七總皂苷，具有促進(jìn)纖溶、擴(kuò)張腦血管、改善微循環(huán)和血液流變學(xué)指標(biāo)，增加腦血流量以及增加腦組織細(xì)胞的抗缺氧耐受能力等作用[15]。本研究在普拉克索基礎(chǔ)上采取血塞通注射液干預(yù)，收效明顯。血塞通注射液聯(lián)合普拉克索干預(yù)可顯著升高病人的PDSS評(píng)分，降低NMSQuest和HAMD評(píng)分，同時(shí)改善血液流變學(xué)指標(biāo)水平。兩組療效統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，血塞通注射液聯(lián)合普拉克索組的總有效率為87.76%，明顯高于單純普拉克索干預(yù)組的69.39%(P<0.05)。提示血塞通注射液聯(lián)合普拉克索對(duì)PD非運(yùn)動(dòng)癥狀有良好療效。

PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，機(jī)體炎癥因子在病情發(fā)展中存在異常改變，其中TNF-α和IL-6參與了PD非運(yùn)動(dòng)癥狀已被證實(shí)。IL-6為多功能細(xì)胞因子的一種，在疾病的急性反應(yīng)、免疫應(yīng)答等過程中起到重要調(diào)節(jié)效應(yīng)，有文獻(xiàn)報(bào)道了IL-6在PD病人外周血中異常增高[16]。TNF-α在各種疾病的炎癥和病理損傷等過程中起到了介質(zhì)作用，尸檢發(fā)現(xiàn)PD病人體內(nèi)TNF-α水平顯著升高[17]。IL-6和TNF-α與抑郁癥等情緒障礙的發(fā)生聯(lián)系密切，機(jī)體的IL-6和TNF-α水平增高可能對(duì)PD非運(yùn)動(dòng)癥狀病情發(fā)展起到推動(dòng)作用[18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，血塞通注射液聯(lián)合普拉克索組病人血清中IL-6和TNF-α顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。因此，血塞通注射液聯(lián)合普拉克索可能通過抑制病人體內(nèi)的炎癥反應(yīng)對(duì)PD非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)揮治療效果。

血塞通注射聯(lián)合普拉克索治療PD非運(yùn)動(dòng)癥狀可明顯改善病人非運(yùn)動(dòng)癥狀，提高臨床療效，改善血液流變學(xué)水平，同時(shí)下調(diào)IL-6和TNF-α水平。

參考文獻(xiàn)：

[1] 劉娜樊,東升.關(guān)注帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀提高早期識(shí)別率[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào),2011,26(6):16-17.

[2] 馮蕪若,劉衛(wèi)國.帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的隨訪研究[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2014,33(12):1276-1278.

[3] 趙國華,孫菲,馮學(xué)功,等.龜羚帕安顆粒治療帕金森病肝腎不足證非運(yùn)動(dòng)癥狀的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,33(4):476-479.

[4] 莊海,徐武華,鄒海強(qiáng).帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀臨床診治的新進(jìn)展[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2011,10(12):1294-1296.

[5] Folstein MF,Folstein SE,McHugh PR."Mini-mental state".a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician[J].J Psychiatr Res,1975,12(3):189-198.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及帕金森病學(xué)組.帕金森病的診斷[J].中華神經(jīng)科雜志,2006,39(6):408-409.

[7] Arias P,Vivas J,Grieve KL,et al.double-blind randomized place controlled trial on the effect of 10 days low-frequency rTMS over the vertex on sleep in Parkinson's disease[J].Sleep Med,2010,11(8):759-765.

[8] Perez Lloret S,Rossi M,Merello M,et al.Nonmotor symptoms groups in Parkinson's disease patients:results of a pilot,exploratory study[J].Parkinsons Dis,2011,2011:473579.

[9] 張作記.行為醫(yī)學(xué)量表手冊(cè)[J].北京:中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社,2009(177):214-225.

[10] 中華全國中醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)會(huì).中醫(yī)老年顫證診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)[J].北京中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1992,15(4):39-41.

[11] 蘇敏,韓立影,劉傳道,等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀康復(fù)療效的研究[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志,2012,34(12):911-915.

[12] 戴毅,吳玉泉,成軍,等.普拉克索聯(lián)合恩他卡朋治療對(duì)帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2015,31(20):1996-1998.

[13] 張永超,黃世敬,王永炎.“虛氣留滯”與帕金森病病機(jī)探討[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,36(12):805-807;820.

[14] 李軍艷,楊明會(huì),趙冠英.試論腎虛血瘀是帕金森病的基本病機(jī)[J].中華中醫(yī)藥雜志,2008,23(9):768-771.

[15] 楊建波,孫薇,張倩,等.血塞通注射液對(duì)急性腦梗死患者血液流變學(xué)的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2014,34(20):5846-5847.

[16] Dursun E,Gezen-Ak D,Hanaasl H,et al.The interleukin 1 alpha,interleukin 1 beta,interleukin 6 and alpha-2-macroglobulin serum levels in patients with early or late onset Alzheimer's disease,mild cognitive impairment or Parkinson's disease[J].J Neuroimmunol,2015,283:50-57.

[18] Lindqvist D,Kaufman E,Brundin L,et al.Non-motor symptoms in patients with Parkinson's disease- correlations with inflammatory cytokines in serum[J].PLoS One,2012,7(10):e47387.