子宮頸上皮內(nèi)瘤變的臨床診斷治療相關(guān)進(jìn)展

王秀峰

摘 要：子宮頸癌是婦女生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，起源于子宮頸上皮內(nèi)瘤變，篩查發(fā)現(xiàn)子宮頸上皮內(nèi)瘤變并積極治療是預(yù)防子宮頸癌有效的措施。本文從子宮頸上皮內(nèi)瘤變的高危因素及病理分型診斷入手，探討子宮頸上皮內(nèi)瘤變的診斷與治療的相關(guān)進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：子宮頸上皮內(nèi)瘤變；診斷；治療

中圖分類號：R737.33 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.06.018

文章編號：1006-1959（2018）06-0055-03

Progress in Clinical Diagnosis and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia

WANG Xiu-feng

（Department of Obstetrics and Gynecology，Xiao Zhan Hospital，Jinnan District，Tianjin 300353，China）

Abstract：Cervical cancer is the most common malignant tumor in women's reproductive system，originating from cervical intraepithelial neoplasia.Screening and positive treatment of cervical intraepithelial neoplasia is an effective measure to prevent cervical cancer.This article starts with the high risk factors of cervical intraepithelial neoplasia and the diagnosis of pathological type. To investigate the diagnosis and treatment of cervical intraepithelial neoplasia.

Key words：Cervical intraepithelial neoplasia；Diagnosis；Treatment

子宮頸癌發(fā)病率近幾年明顯上升且患者趨于年輕化，作為婦女生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著婦女的健康。子宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是與子宮侵潤癌密切相關(guān)的一組癌前病變，是指把子宮頸上皮非典型增生到原位癌的癌前病變過程，常發(fā)生于25～35歲婦女。該病變的發(fā)生與吸煙史及性生活過密切相關(guān)，此外，還有病毒感染、口服避孕藥以及性傳播疾病等。CIN反映了子宮頸癌發(fā)生發(fā)展的一個連續(xù)過程。有報道指出，從CIN發(fā)展至宮頸癌要經(jīng)歷大約10年左右的時間，因此對CIN積極治療是預(yù)防宮頸癌的有效措施，目前對CIN的診斷及治療也引起了廣泛的重視[1]。本文就近年來子宮頸上皮內(nèi)瘤變的診斷和治療相關(guān)方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CIN的高危因素及病理分級

1.1人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染 HPV感染與CIN和宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)[2]，研究發(fā)現(xiàn)，99%的CIN和宮頸癌患者都存在人乳頭瘤病毒（HPV）感染，其中70%是由HPV16和HPV18感染引起的[3]。HPV感染率高低主要取決于人群的年齡和性行為習(xí)慣，性活躍的婦女感染率最高，感染的高峰年齡在18～28歲。大部分婦女的感染為一過性，一般在8～10月內(nèi)轉(zhuǎn)陰。根據(jù)HPV的致瘤性，將其分為高危（HR）-HPV和低危型（LR）-HPV，而HR-HPV的持續(xù)感染是CIN和宮頸癌發(fā)生的高危因素。

1.2 CIN的病理學(xué)診斷和分級 CIN分為3級，反映了CIN發(fā)生的連續(xù)病理過程。輕度異型（Ⅰ級）：上皮下1/3層細(xì)胞核增大，細(xì)胞極性正常，且異常增生上皮細(xì)胞多出現(xiàn)于宮頸上皮層內(nèi)，細(xì)胞核存在異型性和核分裂象，于病變處可見感染；子宮頸上中度異型（Ⅱ級）：上皮下1/3～2/3層細(xì)胞核明顯增大，核質(zhì)比例增大，核分裂象也更多，細(xì)胞極性尚存。重度異型和原位癌（Ⅲ級）：病變細(xì)胞占據(jù)2/3層以上或全部上皮層，細(xì)胞核異常增大，細(xì)胞無極性，核分裂象也顯著增多，表現(xiàn)為不規(guī)則的團狀，其中累及腺體一般為圓頂狀或者分葉狀突起，其基底膜比較完整。陰道鏡診斷低度宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變（即低度CIN）包括HPV感染和CINⅠ；陰道鏡診斷高度宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變（即高度CIN）包括CINⅡ和CINⅢ。

2 CIN的診斷

2.1臨床表現(xiàn) 絕大多數(shù)子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）患者無特殊癥狀，部分患者在性生活或婦科檢查后可發(fā)生接觸性出血，檢查子宮頸有糜爛樣表現(xiàn)，少數(shù)患者有陰道排液增多，伴或不伴臭味，大部分出現(xiàn)下腹脹痛、白帶增多、白帶帶血。

2.2子宮頸病變篩查及其策略的發(fā)展 自20世紀(jì)50年代以來，宮頸細(xì)胞學(xué)篩查手段已由傳統(tǒng)的巴氏涂片轉(zhuǎn)變?yōu)橐砸夯?xì)胞學(xué)檢查（thinprep cytologic test，TCT）為主要手段， 根據(jù)2001年國際癌癥協(xié)會推薦的TBS分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[4]，其中鱗癌、HSIL、LSIL及ASCUS的細(xì)胞病理學(xué)診斷為陽性。TCT檢測使宮頸癌尤其是癌前病變的診斷率顯著提高，報道TCT檢出鱗狀細(xì)胞癌（SCC）100.00%，鱗狀上皮內(nèi)高度病變（HISL）97.22%[5]。HPV DNA檢測在宮頸病變篩查中亦起著重要的作用，近幾年研究表明[6]，HPV檢測對CINⅡ以上病變的靈敏度高。目前多數(shù)HPV DNA主要檢測13種高危（HR）HPV DNA（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68）。2004年，ASCCP指南提出聯(lián)合篩查的概念，但首選細(xì)胞學(xué)篩查；2009年ASCCP指南建議采用HPV16/18分型進(jìn)行分流管理；2012年ASCCP指南推薦首選HPV+細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查；2016年ACOG實踐指南推薦首選HPV+細(xì)胞學(xué)每五年聯(lián)合篩查。

2.3陰道鏡檢查 近幾年來，宮頸癌前病變篩查程序遵循“三階梯”的步驟[7]在國際上被普遍公認(rèn)，篩查程序的第二步是陰道鏡檢查。臨床上結(jié)合HPV和細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果，陰道鏡下可以發(fā)現(xiàn)與宮頸癌相關(guān)的異型上皮、異型血管，并對可疑部位進(jìn)行定位活檢，提高了宮頸疾病的確診率。陰道鏡診斷是一種有效方法，陰道鏡下LEEP活檢能夠一次完成對初次治療時有適應(yīng)證的患者的診斷和治療，較單獨陰道鏡活檢診斷具有一定的優(yōu)越性。提示我們在日常診斷工作中盡可能地運用陰道鏡下LEEP活檢，從而減少初次治療時有適應(yīng)證患者的診斷次數(shù)并有效減輕其痛苦，為及早給予患者針對性的治療提供依據(jù)。但是陰道鏡對位于宮頸管內(nèi)的鱗柱移行帶的觀察受限制。

2.4組織病理學(xué)檢查 目前確診宮頸癌前病變的金標(biāo)準(zhǔn)是宮頸活組織檢查+宮頸管搔刮的組織病理學(xué)診斷。有研究顯示[8]，宮頸活檢浸潤癌漏診率滿意的陰道鏡檢查為5.3%；而不滿意的陰道鏡檢查為23%。因此，對于陰道鏡檢查不滿意[9]，或陰道鏡下活檢病理陰性者，采用子宮頸搔刮術(shù)（ECC）進(jìn)一步行組織病理學(xué)診斷。組織病理學(xué)強調(diào)異型細(xì)胞占表皮的范圍，目前主張多點活檢，選取組織也應(yīng)有一定的深度，包括上皮及足夠的間質(zhì)。

2.5診斷性宮頸錐切術(shù) 宮頸病變的診斷中，宮頸錐切術(shù)仍居重要地位，近年診斷性錐切主要是宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）。診斷性宮頸錐切術(shù)的指征是：①不滿意的陰道鏡檢查；②宮頸細(xì)胞學(xué)檢查與宮頸活檢結(jié)果不符；③可疑腺癌；④可疑浸潤癌（CINⅢ CIS）。

3 CIN的治療

3.1觀察隨訪與藥物治療 CINⅠ是一種不穩(wěn)定狀態(tài)，容易逆轉(zhuǎn)至正常，可定期觀察，大約60%會自然消退，若細(xì)胞學(xué)檢查為LISL及以下和單純HPV感染而細(xì)胞學(xué)正常的患者以及活檢病理CINⅠ的患者只需藥物治療和隨訪觀察。應(yīng)用維胺酸和核黃素栓劑宮頸局部上藥，總有效率分別為74.29%、56.0%，有研究顯示用愛寶療治療宮頸糜爛合并HPV感染，療效滿意[10，11]。近年來應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑治療HPV感染能直接增強宿主細(xì)胞的免疫能力。臨床常用免疫調(diào)節(jié)劑陰道用人重組干擾素、胸腺肽等，主要針對CINⅠ合并HPV感染的治療。患者4～6個月后復(fù)查細(xì)胞學(xué)和HPV。不管采取何種處理方法，CIN患者的隨訪是非常重要的。CINⅡ是很不穩(wěn)定的病變，是邊緣性病變，可逆轉(zhuǎn)，應(yīng)嚴(yán)密隨訪，同時高危型HPV、DNA的持續(xù)感染率比CINⅠ明顯升高，宜進(jìn)一步行DNA倍體分析、HPV檢測、陰道鏡檢查等，必要時宮頸錐形切除治療，特別是對于陰道鏡檢查不滿意的患者，但不應(yīng)過度治療。CINⅢ包括重度不典型增生和原位癌。根據(jù)病變范圍、患者隨診可行性、年齡及生育要求等，決定行宮頸錐切或子宮切除術(shù)。

3.2物理治療 物理治療主要用于病變小、低級別宮頸上皮內(nèi)瘤變。常用的治療方法有冷凍治療，激光治療，微波治療等。有研究表明[12]，對術(shù)前經(jīng)過陰道鏡嚴(yán)格選擇的CINⅡ的治療，CO2激光汽化可安全的替代錐切；近幾年來國內(nèi)外采用光動力學(xué)療法（PDT），PDT是利用光動力效應(yīng)對疾病進(jìn)行診斷和治療的一種新技術(shù)，為CIN患者提供了一個新的治療方法[13]。

3.3手術(shù)治療 約20%的CINⅡ會發(fā)展為CINⅢ，5%發(fā)展為浸潤癌。研究提示[14]，陰道鏡檢查滿意的CINⅡ和CINⅢ在門診使用LEEP術(shù)進(jìn)行治療，LEEP術(shù)輕微的副反應(yīng)和可接受的治愈率值得推廣，這種手術(shù)目前是臨床上治療宮頸上皮內(nèi)瘤變病的一種常用方法。除此之外，隨著對疾病和LEEP技術(shù)深入認(rèn)識，LEEP術(shù)在婦科領(lǐng)域適應(yīng)癥逐漸拓寬，技術(shù)本身也得到不斷改進(jìn)。目前對于陰道鏡檢查不滿意CINⅢ通常采用子宮頸冷刀錐切術(shù)。對于合并有其他手術(shù)指針的婦科良性疾病和部分年齡較大、無生育要求的CINⅢ也可行全子宮切除術(shù)。

3.4妊娠合并子宮頸上皮內(nèi)瘤變 妊娠期間免疫力下降增加HPV感染的機會，且增高的雌激素使柱狀上皮外移至子宮頸陰道部，轉(zhuǎn)化區(qū)的基底細(xì)胞出現(xiàn)不典型增生改變，細(xì)胞學(xué)檢查易誤診，但產(chǎn)后42 d可以恢復(fù)正常。大部分妊娠期患者為CINⅠ，僅約14%為CINⅡ或CINⅢ。一般認(rèn)為妊娠期CIN僅作觀察，亦不需要終止妊娠[15，16]，產(chǎn)后復(fù)查后再處理。

3.5 HPV疫苗的應(yīng)用和我國實施接種疫苗的思考 HPV疫苗接種已在國外上市應(yīng)用，國內(nèi)還沒有上市。目前研制成功的HPV疫苗主要是二價疫苗（針對HPVl6、18型）和四價疫苗（針對HPVl6、18、6、11型）。疫苗接種的目標(biāo)人群為尚未有性活動者。自疫苗接種日起，抗體保護作用的持續(xù)時間大約為5年。目前我國尚缺乏HPV疫苗接種人群的資料，還需要在疫苗上市后繼續(xù)進(jìn)行臨床觀察[17，18]。

綜上所述，宮頸上皮內(nèi)瘤變是宮頸癌發(fā)生發(fā)展的明確的病因?qū)W因素。我國每年宮頸癌新發(fā)病例約13.15萬，占世界宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的28.8%。但宮頸癌病因明確、篩查方法完善，是一個可以預(yù)防的腫瘤[19，20]。在宮頸浸潤癌演變發(fā)展過程中，CIN屬于癌前病變階段，要想對宮頸癌進(jìn)行有效的防治，關(guān)鍵是要及早診斷和治療CIN。為了對病變進(jìn)行有效的評估，可通過普及、規(guī)范子宮頸癌篩查，早期發(fā)現(xiàn)CIN，并積極治療高級別病變，對阻斷子宮頸浸潤癌的發(fā)生有著至關(guān)重要的意義。另外，待疫苗在國內(nèi)上市后，積極推廣HPV疫苗注射，亦可能通過阻斷HPV感染預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。

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收稿日期：2017-11-21；修回日期：2017-11-24

編輯/王海靜