Toll樣受體4介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞泡沫化與動脈粥樣硬化*

高麗娜

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，日照 276826)

動脈粥樣硬化為主要特征的血管性疾病正迅速成為全球性死亡的主導(dǎo)原因，占總死亡率20%。針對動脈粥樣硬化病理機(jī)制，研究者先后提出了“脂質(zhì)浸潤學(xué)說”、“動脈平滑肌細(xì)胞增殖學(xué)說”、“血栓源性學(xué)說”、“損傷反應(yīng)學(xué)說”和“炎癥學(xué)說”等，目前動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制仍不完全明確[1]。動脈粥樣硬化是由多種因素引起的復(fù)雜性疾病，目前，公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制為“慢性血管炎性學(xué)說”[2]。動脈粥樣硬化斑塊的形成始于血源性炎細(xì)胞在脂質(zhì)沉積或動脈損傷位點的募集，動脈粥樣硬化每一階段都有細(xì)胞因子和趨化因子的參與。巨噬細(xì)胞是動脈粥樣硬化的重要參與者，對其發(fā)病機(jī)制起決定性作用[3-4]。Toll樣受體(TLRs)是一組模式識別受體，可識別各種微生物產(chǎn)物，與配體結(jié)合后，激活機(jī)體的免疫反應(yīng)。同時，TLRs也可被內(nèi)源性配體激活，如壞死細(xì)胞和修飾的脂蛋白成分[5]。在人或者嚙齒動物動脈粥樣硬化中，巨噬細(xì)胞表面均有TLR4表達(dá)。本文從炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝紊亂兩個方面對巨噬細(xì)胞表面TLR4活化在動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用作一綜述。

1 TLR4介導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化中的作用

動脈粥樣硬化是一種慢性血管炎性疾病，參與動脈粥樣硬化的細(xì)胞包括血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等[6]。TLRs可見于不同類型的細(xì)胞中，如TLR2和TLR4在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、髓樣樹突狀細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞中均有表達(dá)。人動脈粥樣硬化的特征在于，TLR1、TLR2和TLR4主要在巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)量增加；而在鼠動脈粥樣硬化中，TLR4只在巨噬細(xì)胞中表達(dá)量增加[4]。

巨噬細(xì)胞參與動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展全過程，研究者采用激光捕獲顯微切割技術(shù)從損傷的巨噬細(xì)胞中分離和鑒定了炎癥標(biāo)志物，如TLR1、TLR2和TLR4[7]。耿紅蓮[8]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血清中抗氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)抗體陽性率顯著高于健康對照組，而且，外周血單核細(xì)胞中TLR4表達(dá)上調(diào)。進(jìn)一步采用ox-LDL誘導(dǎo)人單核細(xì)胞THP-1，可引起TLR4表達(dá)上調(diào)，激活NF-κB，誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)和IL-8分泌增加，而采用siRNA抑制TLR4表達(dá)后，上述炎癥反應(yīng)減弱。血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體(LOX)-1是ox-LDL的特異性受體，在動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)過程中，TLR4與LOX-1具有協(xié)同作用，相互激活。張穎[9]采用ox-LDL誘導(dǎo)人單核細(xì)胞THP-1從細(xì)胞水平模擬動脈粥樣硬化，發(fā)現(xiàn)TLR4與LOX-1通過NF-κB途徑誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)IL-6、IL-12和TNF-α過量表達(dá)，參與并加劇動脈粥樣硬化的炎癥損傷過程。

Ox-LDL啟動炎癥反應(yīng)主要通過活化TLR4/TLR6異源二聚體及其配體脂肪酸轉(zhuǎn)移酶(CD36)發(fā)揮作用。然而，LDL中的脂質(zhì)成分——人氧化磷脂(oxPAPC)可通過TLR4誘導(dǎo)IL-8轉(zhuǎn)錄增加，以一種非依賴CD14和CD36的方式促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[10]。TLR4活化可分別通過髓樣分化因子(MyD)88依賴性和非依賴性(TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白，TRIF)途徑啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)的活性，促進(jìn)炎癥因子和干擾素(IFN)β的過量表達(dá)。MyD88基因敲除(MyD88-/-)后，小鼠動脈粥樣硬化樣癥狀得到明顯改善[11]。在人動脈粥樣硬化的研究中，抑制MyD88基因表達(dá)后，其下游的NF-κB/AP-1轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)也受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥因子和MMP-9等含量下降[12]。因此，在動脈粥樣硬化巨噬細(xì)胞泡沫化過程中，ox-LDL活化TLR4并通過MyD88和TRIF啟動下游的NF-κB/AP-1/IRF，分泌大量的炎癥因子、趨化因子等介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，是脈粥樣硬化主要的損傷機(jī)制之一。見圖1。

注：LOX-1，血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體；ox-LDL，氧化低密度脂蛋白；CD36，脂肪酸轉(zhuǎn)移酶；TLR4，Toll樣受體4；TIRAP，Toll/白介素-1受體相關(guān)蛋白；MyD88，髓樣分化因子88；IRAK，白介素-1受體相關(guān)激酶；IKK，IκB激酶；IκB，NF-κB，抑制劑；NF-κB，核因子κB；AP，轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白；TRAF，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子；JNK，c-Jun氨基末端激酶；TRAM，Toll樣受體相關(guān)分子；TRIF，TLR4信號通路干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白；IRF3，干擾素調(diào)節(jié)因子3；TNF-α，腫瘤壞死因子α；COX-2，環(huán)氧合酶2；MCP-1：單核細(xì)胞趨化因子1；IFNβ：β干擾素

圖1 ox-LDL活化TLR4介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)機(jī)制模式圖

2 TLR4調(diào)控巨噬細(xì)胞脂質(zhì)謝紊亂在動脈粥樣硬化中的作用

脂質(zhì)代謝異常與免疫反應(yīng)緊密相關(guān)。血漿膽固醇和甘油三酯升高的小鼠對細(xì)菌或病毒的易感性更強(qiáng)，這種血脂升高或血脂異常與TLRs活性有關(guān)[13]。

2.1 TLRs結(jié)構(gòu)特點

TLRs是一型跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)以及胞內(nèi)區(qū)3部分組成，其胞漿結(jié)構(gòu)域與IL-1受體家族高度相似，故被稱為Toll/IL-1受體(TIR)結(jié)構(gòu)域，具有高度保守性。Kberlin等[13]對TLRs的TIR和TMD結(jié)構(gòu)域及其與局部脂質(zhì)環(huán)境的相互作用進(jìn)行了綜述。脂質(zhì)筏是細(xì)胞膜上富含膽固醇的區(qū)域，參與調(diào)節(jié)跨膜蛋白與膜微區(qū)的動態(tài)結(jié)合，并介導(dǎo)TLRs在細(xì)胞膜上的重定位[14]。TLRs的TMD結(jié)構(gòu)域?qū)ν投垠w或異型二聚體受體復(fù)合物的形成起重要作用，并介導(dǎo)受體分選與分子伴侶的相互作用。TLRs還參與和陰離子甘油磷脂如磷脂酰絲氨酸(PS)以及磷脂酰肌醇(PI)的相互作用[15]。TLR4有兩個橋接因子：TIRAP/MAL和TRAM/TICAM2，前者是TLR4從細(xì)胞表面發(fā)出信號所必需的；后者則對內(nèi)涵體的TLR4信號傳導(dǎo)非常重要。雖然TLR4結(jié)構(gòu)域及其與局部脂質(zhì)環(huán)境的相互作用機(jī)制仍不清楚，但TLR輔助因子的特異性脂質(zhì)締合以及TLR4本身作為跨膜蛋白的特性，表明TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對局部膜環(huán)境具有較強(qiáng)的依賴性。TLR4在激活時被動態(tài)地募集到脂質(zhì)筏中，說明細(xì)胞膜局部的膽固醇和鞘脂等會促進(jìn)TLR4激活。見圖2。

注：TMD，跨膜結(jié)構(gòu)域；TIR，TLR結(jié)構(gòu)域；PIP2，磷脂酰肌醇二磷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域；G，甘氨酸；C，半胱氨酸

圖2 TLRs與相關(guān)蛋白的膜相互作用介導(dǎo)脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)[13]

2.2 TLR4與ABCA1、ABCG1

動脈粥樣硬化的主要特征為ox-LDL附著于血管內(nèi)皮下，被巨噬細(xì)胞吞噬后，巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運障礙引起巨噬細(xì)胞泡沫化，進(jìn)而形成動脈粥樣硬化斑塊。巨噬細(xì)胞表面廣泛地分布著介導(dǎo)修飾性LDL(如ox-LDL)攝入的受體，包括TLR2、TLR4、TLR6、清道夫受體(SR)A、CD36等[4]。ox-LDL/TLR4通過上調(diào)CD36介導(dǎo)巨噬細(xì)胞攝入大量ox-LDL，并觸發(fā)炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成、吸收和外排是維持體內(nèi)膽固醇平衡的必要生理過程。在細(xì)胞內(nèi)，ox-LDL衍生的膽固醇酯進(jìn)入溶酶體，經(jīng)中性膽固醇酯酶(CEH)水解為游離膽固醇和脂肪酸[16]。游離膽固醇在細(xì)胞內(nèi)存在多種代謝途徑，膜轉(zhuǎn)運蛋白——三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體(ABC)A1、ABCG1是其主要代謝途徑。ABCA1是影響高密度脂蛋白(HDL)生物合成和膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵因子。巨噬細(xì)胞過度表達(dá)ABCA1可促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運并緩解動脈粥樣硬化的癥狀[17]。此外，ABCA1直接與細(xì)胞外受體ApoA-I相連，促進(jìn)膽固醇、鞘磷脂、磷脂酰膽堿等轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外[18-20]。ABCA1介導(dǎo)膽固醇和磷脂等向ApoA-I外排，使ApoA-I轉(zhuǎn)化為新的HDL顆粒，而新生HDL是ABCG1介導(dǎo)膽固醇外排的受體，因此，ABCG1被認(rèn)為在ABCA1的下游發(fā)揮作用，二者協(xié)同促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出，對動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展具有保護(hù)作用，但其具體機(jī)制仍不明確[21]。此外，過量的游離膽固醇可被轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，經(jīng)過膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)再次酯化為膽固醇脂肪酸酯(泡沫細(xì)胞的“泡沫”)，作為脂滴存儲于巨噬細(xì)胞內(nèi)。

ABCA1基因突變引起ABCA1蛋白功能障礙，表現(xiàn)為血漿中HDL和ApoA1含量降低，細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出減少，但ABCA1基因突變是否為冠心病動脈粥樣硬化的危險因素有待進(jìn)一步研究[22]。除細(xì)胞內(nèi)脂滴蓄積以外，細(xì)胞外膽固醇蓄積也可能加劇動脈粥樣硬化的發(fā)展。因此，以ABCA1為靶點開發(fā)抗動脈粥樣硬化藥物應(yīng)該兼顧ABCA1介導(dǎo)的膽固醇轉(zhuǎn)運和外排作用。

ABCA1和ABCG1均能顯著影響巨噬細(xì)胞的炎癥免疫反應(yīng)[23]，可能與膽固醇蓄積導(dǎo)致膜脂質(zhì)組成改變有關(guān)，進(jìn)而影響TLRs的生物學(xué)作用。與野生型小鼠相比，ABCA1-/-小鼠巨噬細(xì)胞對TLR4激動劑誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的響應(yīng)性增強(qiáng)。從ABCA1-/-小鼠巨噬細(xì)胞脂質(zhì)筏中分離膽固醇發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠比較，從ABCA1-/-小鼠巨噬細(xì)胞中膽固醇含量增加23%，細(xì)胞膜脂質(zhì)筏中的TLR4含量也顯著增加[24]，提示ABCA1可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)筏中膽固醇含量以及轉(zhuǎn)運至脂質(zhì)筏的TLR4含量來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞對TLR4激動劑的響應(yīng)性。正常狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞ABCA1選擇性地減少脂質(zhì)筏中的游離膽固醇含量，并減少MyD88依賴性TLRs向脂質(zhì)筏轉(zhuǎn)運，抑制TLRs活化，進(jìn)而降低炎性損傷。Ma等[25]研究發(fā)現(xiàn)ABCA1通過活化PKA將巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)為M2型，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-10表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用。上述研究提示，ABCA1介導(dǎo)的膽固醇轉(zhuǎn)運影響了細(xì)胞膜脂質(zhì)筏穩(wěn)態(tài)，并通過TLR4與巨噬細(xì)胞活化相關(guān)聯(lián)，但ABCA1與巨噬細(xì)胞炎癥因子分泌的直接作用關(guān)系報道較少。同樣地，TLR2和TLR4激活能調(diào)節(jié)小鼠單核/巨噬細(xì)胞株RAW 264.7細(xì)胞中ABCA1和ABCG1 mRNA的表達(dá)，涉及的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括NF-κB和p38MAPK[26]。但是，由于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)交互性，TLRs與ABCA1和ABCG1之間存在復(fù)雜的關(guān)系，例如，TLR2和TLR4活化可引起ABCA1 mRNA表達(dá)上調(diào)，而對蛋白表達(dá)無顯著性影響；TLR2和TLR4活化可引起ABCG1 mRNA表達(dá)下調(diào)，而蛋白表達(dá)上調(diào)等[22]。因此，TLR4、ABCA1、ABCG1與巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)以及脂質(zhì)代謝之間的相互作用關(guān)系需要進(jìn)行深入研究，才能為動脈粥樣硬化機(jī)制的挖掘提供新思路。

酸性鞘磷脂酶樣磷酸二酯酶3B(SMPDL3B)是TLR信號傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)劑。巨噬細(xì)胞敲除磷酸二酯酶后導(dǎo)致細(xì)胞脂質(zhì)組成和細(xì)胞膜流動性改變，這與TLR配體響應(yīng)性增加有關(guān)[27]。與對照巨噬細(xì)胞比較，鞘磷脂合酶(Sgms)1、Sgms 2或絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(Sptlc)2缺陷小鼠的巨噬細(xì)胞TLR4表達(dá)水平降低，TLR4受體轉(zhuǎn)運或再循環(huán)障礙[28-29]。盡管脂質(zhì)組成或脂質(zhì)筏結(jié)構(gòu)與TLRs間的相互作用關(guān)系已確定，但與TLRs結(jié)合的脂質(zhì)物質(zhì)或蛋白類成分仍不明確。關(guān)于TLRs如何在分子水平上與特定的膜脂類物質(zhì)相互作用尚未見報道。在研究脂質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用時，用到的新技術(shù)有電子晶體學(xué)技術(shù)、X-射線晶體學(xué)技術(shù)，并發(fā)現(xiàn)膽固醇分子是G蛋白偶聯(lián)受體如β2-腎上腺素能受體的整體結(jié)構(gòu)成分，對維持蛋白質(zhì)穩(wěn)定性非常重要[30]。除膽固醇外，研究者還發(fā)現(xiàn)某些磷脂與跨膜蛋白的特異性相互作用可用于調(diào)節(jié)TLRs生物功能，例如，TLR3和TLR5的TMD可與鞘磷脂SM C18相結(jié)合，通過被膜小泡COPI途徑調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的分選。

3 結(jié)論和展望

在動脈粥樣硬化的病理過程中，巨噬細(xì)胞具有多重功能，如參與炎癥、脂質(zhì)代謝和細(xì)胞凋亡等過程。固有免疫相關(guān)的信號通路如TLRs活化對于巨噬細(xì)胞泡沫化具有決定性作用，并進(jìn)一步影響動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展以及并發(fā)癥的發(fā)生。TLR4可通過內(nèi)源性危險信號如ox-LDL、膽固醇等被激活，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌過量的細(xì)胞因子和趨化因子，誘發(fā)炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝紊亂等。TLR4在動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用已被證實，但TLR4活化與巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)中細(xì)胞因子分泌以及脂質(zhì)代謝中膽固醇蓄積的直接作用機(jī)制仍不清楚。TLR4作為一種膜識別受體，其生物活性和功能與內(nèi)源性代謝產(chǎn)物、細(xì)胞膜脂質(zhì)組成、微環(huán)境應(yīng)激的改變密切相關(guān)。TLR4作為潛在的治療和診斷靶點或可改善心血管疾病的治療。在后續(xù)的研究中，我們需要引入新的技術(shù)手段，聯(lián)合免疫學(xué)、生物學(xué)、生理學(xué)與病理學(xué)多學(xué)科交叉，共同探究TLR4在動脈粥樣硬化巨噬細(xì)胞泡沫化中的病理機(jī)制。

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