補腎堅骨湯對老年人牙周炎療效的臨床研究

張建霞 郭立華 辛越紅 張紅艷 韓 燕

牙周病是發(fā)生在牙槽骨和牙周結締組織的慢性炎癥性破壞性疾病，是導致牙齒缺失的主要原因，由多因素聯(lián)合致病，菌斑為始動因子，全身易感因素也是不容忽視的重要方面。老年人抵抗力、內分泌、免疫功能、骨密度等各方面身體機能因增齡或疾病影響逐漸下降，導致老年人牙周病的發(fā)病率及嚴重程度均較高[1]，我國65-74歲的牙周健康率僅為14.1%[2]。牙周常規(guī)治療以局部治療為主，很少有針對患者全身狀態(tài)的治療措施，導致老年人牙周病治療效果不盡如人意，容易復發(fā)。中醫(yī)藥采用多藥配伍在對機體的整體調節(jié)方面顯示出明顯的優(yōu)勢，前期研究中發(fā)現(xiàn)補腎堅骨湯能夠減輕牙周炎大鼠牙周組織炎癥、減緩牙周組織破壞，促進牙周組織再生[3]，因此我們將補腎堅骨湯用于老年人中重度牙周炎患者的治療，通過觀察治療前后牙周臨床指標的變化，探索補腎堅骨湯對老年人牙周炎的臨床治療效果。

1.材料和方法

本研究為隨機對照臨床研究。該臨床試驗經西苑醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.1 一般資料 收集2015年5月至2017年5月在中國中醫(yī)科學研西苑醫(yī)院口腔科就診的患有中重度慢性牙周炎的老年人40例。所有受試者均自愿參加，簽署知情同意書。納入標準：(1)中醫(yī)診斷符合中醫(yī)腎精不足癥，臨床表現(xiàn)主癥：眩暈耳鳴，腰膝酸軟；副癥：發(fā)脫齒搖，健忘，神志恍惚，足痿無力；舌脈：舌質紅，脈細無力；診斷要點主癥必須具備，副癥具備任何兩項[4]，主要由我科兩位長期從事中西醫(yī)結合診斷和治療的主任醫(yī)師協(xié)助完成；(2)年齡60-75歲；(3)西醫(yī)診斷為中重度牙周炎，全口余留牙不少于10顆，半年內未做過牙周系統(tǒng)治療；(4)無嚴重的系統(tǒng)性疾??；(5)血常規(guī)、肝腎功能無異常。排除標準：(1)正在接受抗菌素治療或過去2周內使用過抗菌素類藥物者；(2)未口服影響牙周組織的藥物(如：苯妥英鈉、環(huán)孢菌素、鈣離子拮抗劑等)；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)研究者認為不適合參加者；(5)不同意中醫(yī)治療，不能配合檢查者。

1.2 觀察牙的選擇 (1)至少一個位點探診深度PD≥5mm，附著喪失AL≥3mm；(2)X-ray示牙槽骨吸收不超過根長的2/3；(3)患牙松動度小于二度；(4)牙頸部無齲壞及充填體。

1.3 中藥方劑 本方劑選自蒲園醫(yī)案，為驗方，方劑包括：熟地黃15g，懷牛膝9g，骨碎補9g，蒺藜9g，杜仲12g，補骨脂9g，天葵子6g，北細辛3g，川黃柏3g。由西苑醫(yī)院中藥制劑室制成湯劑，逐例發(fā)藥，早晚各服一次，連服四周。

1.4 實驗方案 將入選的40例患者隨機分為用藥組和對照組，每組各20例，用藥組行牙周基礎治療+補腎堅骨湯口服4周，對照組僅行牙周基礎治療。所有患者一次完成全口牙周基礎治療，包括超聲齦上潔治、齦下刮治和根面平整。于基線(初診)，牙周系統(tǒng)治療后8周分別對患者進行各項牙周臨床指標的采集。牙周指標：1)菌斑指數(shù)(plaque index,PLI,Silness and Lo?,1964)分為 0、1、2、3度。每個牙分為頰面遠中、頰面中央、頰面近中和舌面4個區(qū)分別記分。4個分值的總和除以4即為該牙的分值。2)出血指數(shù)(bleeding index,BI,Mazza,1981)：分別記錄頰、舌面，分為0、1、2、3、4、5度。3)PD：牙周袋底至齦緣的距離，每顆牙記錄6個部位：頰側近中、中央、遠中及舌側近中、中央、遠中部位，單位mm。4)AL：探診深度減去釉牙骨質界至齦緣的距離，同探診深度記錄6個部位，單位mm。5)探診出血(bleeding on probing,BOP):牙周探診結束觀察10s，出血記錄為1，不出血記錄為0。所有檢查和治療均由同一名牙周?？漆t(yī)師完成。初診、4周復診時均給予患者耐心細致的口腔衛(wèi)生指導。

1.5 用藥安全性檢查 治療前及口服藥物4周后即刻抽血檢測血常規(guī)、肝腎功能，觀察服藥后的肝腎毒性反應。詳細詢問并記錄患者服藥期間的各種不良反應，包括：惡心、嘔吐、腹痛、便秘等胃腸道反應；皮疹等過敏反應；發(fā)熱或其他用藥相關不良反應，不良反應分為四個等級[5]，1級：無任何不良反應。2級：患者出現(xiàn)輕微不適，不需任何處理可以繼續(xù)用藥。3級：發(fā)生中等程度的不良反應，經過相關處理后可以繼續(xù)用藥。4級：出現(xiàn)不良反應導致試驗中止，1、2級為無明顯不良反應，3、4級為明顯不良反應。

1.6 統(tǒng)計學處理 按人進行各項臨床指標數(shù)據(jù)的比較，所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，年齡的比較、組內及組間各臨床指標的比較分別采用配對t檢驗和獨立樣本t檢驗，各組性別構成比的比較采用卡方檢驗，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學差異。

表1 兩組牙周炎患者治療前后觀察牙所有位點牙周臨床各指標數(shù)值的比較(x±s)

2.結果

2.1 一般資料 用藥組男性12例，女性8例，對照組男性9例，女性11例，性別構成比經卡方檢驗后P=0.342，兩組之間無統(tǒng)計學差異。用藥組和對照組平均年齡分別為68.40±4.22歲、66.40±4.48歲，P=0.154，兩組患者年齡無統(tǒng)計學差異。用藥組和對照組≥5mm位點數(shù)分別為441、424個。

表2 兩組牙周炎患者治療前后≥5mm位點牙周臨床各指標數(shù)值的比較(x±s)

2.2 用藥安全性檢查 40例患者治療前檢查血常規(guī)、肝腎功能均無異常；20例用藥組患者停藥24h后復查血常規(guī)、肝腎功能均無異常，兩組患者基礎治療后當天均無明顯不良反應，用藥組服藥期間僅1例女性患者出現(xiàn)胃部不適，調整服藥時間后緩解，即用藥組不良反應情況：1級19人；2級1人；3、4級為0人，故用藥組無明顯不良反應。

2.3 牙周各項臨床指標結果：

(1)基線時，兩組患者觀察牙所有位點的PD、AL、PLI、BI各項指標經檢驗無統(tǒng)計學差異，無論用藥與否，治療8周后兩組PD、AL、PLI、BI各項指標數(shù)值均明顯好轉，治療前后有顯著的統(tǒng)計學差異(P1＜0.01)；治療8周時，用藥組的PD、BI值明顯小于對照組，兩者具有顯著的統(tǒng)計學差異(P2＜0.01)，但兩組的AL、PLI無顯著的統(tǒng)計學差異(P2＞ 0.05)。見表 1。

(2)對于≥5mm深位點，兩組患者基線時PD、AL、BOP%均無顯著的統(tǒng)計學差異，治療后用藥組的PD、BOP%均低于對照組，具有統(tǒng)計學差異(P2＜0.05，P2＜0.01)，治療后用藥組的AL雖然低于對照組，但并無顯著的統(tǒng)計學差異(P2＞0.05)，見表2。

3.討論

中醫(yī)認為腎主骨，而牙齒屬腎，《直指方》：“齒者，骨之所終，髓之所養(yǎng)，腎實主之。故腎衰則齒豁，精盛則齒堅，虛熱則齒動”。中醫(yī)辯證論治將牙周炎分為三種類型：胃火上蒸型(相當于急性牙周炎)、腎陰虧虛型、氣血不足型。臨床證實，中老年人多見腎陰虧虛型牙周炎[6]。本試驗所選補腎堅骨湯選自蒲園醫(yī)案，藥典[7]記載：熟地黃、懷牛膝、蒺藜、杜仲能益精填髓；骨碎補、補骨脂可有補腎強骨，活血止痛；天葵子、川黃柏可以清熱燥濕，消腫解毒；北細辛則具有祛風止痛的作用。此方按藥物功效分為兩組[3]，第一組補腎強骨，包括熟地黃、杜仲、懷牛膝、蒺藜、補骨脂、骨碎補，是主藥，用于調解內因；第二組清熱解毒，包括黃柏、天葵子、細辛，治理外因，為輔藥。因此該方劑內外兼顧，標本兼治，達到“補腎固齒、清熱止痛”的功效。

本研究中無論用藥組還是對照組，治療前后兩組的PD、AL、PLI、BI、BOP%均有顯著的統(tǒng)計學差異，再次證明牙周基礎治療本身就是有效的治療方法。我們發(fā)現(xiàn)服藥組所有位點PD、BI及大于等于5mm深位點的PD及BOP%改善程度明顯優(yōu)于對照組，證明補腎堅固湯對老年人牙周病有促進炎癥消退的效果。我們前期的動物實驗研究證實補腎堅骨湯治療組大鼠牙周組織炎癥細胞浸潤比牙周炎模型對照組明顯減少[3]，進一步研究發(fā)現(xiàn)補腎堅骨湯能降低牙周炎大鼠血清中IL-6和TNF-α水平，提高IL-4的水平，補腎堅骨湯可能通過抑制血清中促炎因子IL-6、TNF-α的水平，促進抑炎因子IL-4的表達，在一定程度上減輕牙周組織的炎癥破壞程度，發(fā)揮對牙周炎的治療作用[8]。

牙周膜細胞[9]及牙周膜干細胞[10]都是具有多向分化潛能的細胞，是參與牙周組織代謝、重建及再生的重要細胞來源。補腎堅骨湯中多種中藥成分具有促進牙周組織再生的作用：鮑小玲等[11]研究證實不同濃度的中藥骨碎補有誘導人牙周膜細胞向成骨樣細胞轉化的作用；蔣俊強等[12]發(fā)現(xiàn)骨碎補主要成分骨碎補柚皮苷在一定的質量濃度范圍內可以提高人牙周膜細胞增殖活性以及ALP活性；簡從相[13]研究發(fā)現(xiàn)蛻皮甾酮具有促進人牙周膜干細胞增殖及成骨分化的作用，而蛻皮甾酮正是中藥懷牛膝的主要成分之一。此外，我們前期動物實驗發(fā)現(xiàn)補腎堅骨湯治療組大鼠成骨細胞數(shù)顯著高于牙周炎模型對照組，成纖維細胞增生活躍[3]，補腎堅骨湯具有促進牙周組織再生的潛能，血清中骨鈣素水平增高可能與其促進牙周再生的機理有關[14]。雖然在我們的臨床研究中用藥組牙周組織再生情況與對照組相比并無顯著的統(tǒng)計學差異，但是在對≥5mm深牙周位點的研究中，我們發(fā)現(xiàn)用藥組牙周再生的程度確實好于對照組，推測無統(tǒng)計學差異的原因一方面可能與我們臨床觀察時間較短有關，另一方面可能與患者的服藥時間長短有關，因此要求我們在后期實驗中摸索最佳服藥時間，并延長臨床觀察時間。

邢曉華等[15]對近30年來中醫(yī)藥治療牙周炎做了Meta分析，結果證明中醫(yī)或中西醫(yī)結合治療牙周炎在改善牙齦指數(shù)和降低牙周探診深度(PD)方面兩組有顯著性差異或差異有統(tǒng)計學意義，在改善菌斑指數(shù)(PLI)和牙周附著水平喪失方面兩者無顯著性差異，與我們的臨床試驗結果基本一致。

雖然中醫(yī)藥治療牙周病有眾多學者做過相關方面的研究，但系統(tǒng)研究某種中藥制劑的作用機制及臨床療效的研究較少見[15-16]，本試驗所用方劑尚未見有臨床治療牙周炎的報道，在動物實驗的基礎上開展臨床研究，在一定程度上保證了試驗的安全性，同時增加了臨床試驗結果的可預期性及可靠性。

總之，補腎堅骨湯對老年人中重度牙周炎具有一定的輔助治療效果，且無明顯的毒副作用，有望在臨床推廣使用。

[1] 孟煥新.臨床牙周病學[M].2版.北京：北京大學醫(yī)學出版社,2014:21-36

[2]劉洪臣.危害老年人口腔健康的常見病和多發(fā)病牙周病的流行病學[J].中華老年口腔醫(yī)學雜志,2013,11(4):193-198

[3]郭立華，高維諾，路 麗，等.中藥方劑對牙周炎大鼠牙周組織影響研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015,30(8):3001-3003

[4]程紹恩，夏洪生.中醫(yī)癥候診斷治療學[M].北京：北京科學技術出版社,1993:400-401

[5]刁俊鵬，趙清桐，謝明花.補腎湯治療糖尿病牙周炎的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥科學，2017，7(9)：42-44

[6] 潘忠堤.中醫(yī)辯證施治牙周炎臨床療效分析(附328例報告)[J]臨床口腔醫(yī)學雜志,1997,13(4):251-252

[7]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2015:59-352

[8]韓 燕，劉 冰，張紅艷，等.補腎堅骨湯對牙周炎大鼠細胞因子及牙周組織影響的研究[J].北京口腔醫(yī)學,2015,23(5):262-265

[9] Yu N,Oortgiesen DA,Bronckers AL,et al.Enhanced periodontal tissue regeneration by periodontal cell implantation[J].JClin Periodontal,2013,40(7):698-706

[10]Tsumanuma Y,Iw ata T,Washio K,et al.Comparison of different tissue-derived stem cell sheets for periodontal regeneration in a canine 1-w all defect model[J].Biomaterials,2011,32(25):5819-5825

[11]鮑小玲.骨碎補提取液對人牙周膜細胞成骨誘導作用的初步研究[D].重慶醫(yī)科大學，2008

[12]蔣俊強，丁 一，李小玉，等.骨碎補柚皮苷對人牙周膜細胞增殖、堿性磷酸酶活性影響的實驗研究[J].華西口腔醫(yī)學雜志,2009,27(5):538-541

[13]簡從相.低氧對脂多糖誘導的牙周膜細胞炎癥因子及OPG/RANKL表達的作用研究[D].重慶:第三軍醫(yī)大學,2014

[14]郭立華，高維諾，路 麗，等.補腎堅骨湯對牙周炎大鼠血清白細胞介素-6和骨鈣素影響的實驗研究[J].中華老年口腔醫(yī)學雜志,2014,12(6):330-334

[15]邢曉華.近30年中醫(yī)藥治療牙周炎的Meta分析[D].蘭州:甘肅中醫(yī)學院,2014

[16]丁 一.補腎固齒丸治療牙周炎療效和安全性臨床評價及其作用機制初探[D].四川大學,2007