重度OSAS患者腦白質(zhì)擴散張量成像與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

趙育英 毛新峰 沈健 張惠美 姚麗娣

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一種嚴(yán)重被忽視、與睡眠相關(guān)的呼吸障礙性疾病，是由于睡眠時上氣道阻塞或狹窄引起的呼吸暫?；虻屯?，常伴有間歇性低氧血癥、高碳酸血癥、夜間覺醒、白天嗜睡等癥狀和體征[1]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，重度OSAS男性發(fā)病率為49.7%，女性發(fā)病率約23.4%，且發(fā)病率逐年升高[2]。OSAS患者由于睡眠呼吸暫停和間斷性缺氧可導(dǎo)致腦白質(zhì)完整性受損，腦白質(zhì)損傷可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。與OSAS相關(guān)的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為注意力、記憶力和執(zhí)行功能下降等[3-4]。MRI擴散張量成像（DTI）是一種新興的功能磁共振成像（fMRI）技術(shù)，通過定量測量水分子擴散的各項異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值的變化來反映腦白質(zhì)纖維束走行和分布，可準(zhǔn)確監(jiān)測常規(guī)MRI無法檢測到的腦白質(zhì)微細(xì)結(jié)構(gòu)的改變[5]。筆者采用DTI技術(shù)對重度OSAS患者進(jìn)行檢查，探討重度OSAS患者腦白質(zhì)不同感興趣區(qū)（ROI）擴散張量改變與認(rèn)知功能的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象 收集本院2014年12月至2016年12月首次就診且經(jīng)多導(dǎo)睡眠儀（PGS）監(jiān)測確診的重度OSAS患者（重度OSAS組）56例，男48例，女8例，年齡23～60（44.46±11.02）歲。臨床主要表現(xiàn)為睡眠過程中打鼾且鼾聲不規(guī)律，呼吸及睡眠節(jié)律紊亂，反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停與覺醒，晨起頭痛、頭暈，白天嗜睡明顯，注意力不集中，記憶力下降，不同程度抑郁和焦慮。選取同期56例性別、年齡、受教育年限相當(dāng)?shù)闹驹刚撸ń】祵φ战M）。兩組均排除心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病及精神疾病等，分別于入院時及MRI檢查前采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）對所有研究對象進(jìn)行認(rèn)知功能測定評分。兩組間性別、年齡、受教育年限等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），但MoCA評分有統(tǒng)計學(xué)差異（t=11.610，P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組間一般情況的比較

1.2 方法

1.2.1 OSAS診斷及分級標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2012年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：7h睡眠期間呼吸暫停反復(fù)發(fā)作30次以上或AHI＞5次/h，每次持續(xù)時間10s。分級標(biāo)準(zhǔn)為：輕度，5次/h＜AHI≤15 次/h；中度，15 次/h＜AHI≤30 次/h；重度，AHI＞30 次/h。

1.2.2 認(rèn)知障礙評分 采用MoCA，該量表包括執(zhí)行與視覺空間功能、命名、記憶、注意力、語言表達(dá)能力、抽象思維和定向力12道題組成，共30個單項，答對得1分，答錯得0分。總分為30分，≥26分為認(rèn)知正常，若受教育年限≤12年則加1分以校正受教育程度偏倚。

1.2.3 MRI檢查 采用GE Discovery 750 3.0T超導(dǎo)型MRI掃描儀，利用32通道標(biāo)準(zhǔn)頭部線圈進(jìn)行掃描。橫斷面 T1WI：TR=1 750ms，TE=25ms，層厚 5mm，層間距1.5mm，F(xiàn)OV24cm×24cm，矩陣 256×256。橫斷面 T2WI：TR=6816ms，TE=106ms，層厚 5mm，層間距 1.5mm，F(xiàn)OV24cm×24cm，矩陣 256×256。DTI序列：采用單次激發(fā)自旋回波-回波平面序列（single-shot spin echo-echo plain imagine，SS-SE-EPI）。TR=6 000ms，TE=78 ms，翻轉(zhuǎn)角=90°，采集次數(shù)（NEX）=2，矩陣 128×128，層厚 5mm，層間隔0mm，F(xiàn)OV240×240mm，擴散敏感梯度取20個方向，b值取0和1 000s/mm2。將所采集的原始圖像傳至GE Advantage Workstation4.6工作站，應(yīng)用 Function Tools處理軟件中自帶的DTI后處理軟件重建FA圖和白質(zhì)纖維追蹤圖。采用大小約20mm2圓形ROI對不同腦區(qū)白質(zhì)纖維進(jìn)行FA值測量。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。重度OSAS組中具有統(tǒng)計學(xué)意義的FA值與MoCA評分、AHI的關(guān)系分析采用Pearson直線相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ROI的FA值比較 重度OSAS組與健康對照組比較，右側(cè)額葉白質(zhì)、左側(cè)額葉白質(zhì)、右側(cè)頂葉白質(zhì)、左側(cè)頂葉白質(zhì)、右側(cè)枕葉白質(zhì)、右側(cè)顳葉白質(zhì)、左側(cè)顳葉白質(zhì)、右側(cè)半卵圓區(qū)、左側(cè)半卵圓區(qū)、右側(cè)內(nèi)囊后支、右側(cè)外囊、胼胝體壓部FA值均低于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），上述部位腦白質(zhì)纖維明顯受損。而雙側(cè)內(nèi)囊前支、左側(cè)內(nèi)囊后支、左側(cè)外囊、左側(cè)枕葉白質(zhì)、胼胝體膝部、胼胝體體部及右側(cè)扣帶回FA值與健康對照組相比均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）；白質(zhì)纖維束追蹤圖示重度OSAS組腦白質(zhì)纖維較健康對照組明顯稀疏，詳見表2，圖1-4（插頁）。

圖1 重度OSAS組腦白質(zhì)FA圖

圖2 健康對照組腦白質(zhì)FA圖

圖3 重度OSAS組白質(zhì)纖維束成像圖

圖4 健康對照組白質(zhì)纖維束成像圖

2.2 重度OSAS組腦白質(zhì)各向異性減低區(qū)FA值與MoCA評分、AHI之間的相關(guān)性 結(jié)果顯示右側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)頂葉白質(zhì)及右側(cè)枕葉白質(zhì)FA值與MoCA評分均呈正相關(guān)（均P＜0.01），其余區(qū)域均無明顯相關(guān)；右側(cè)額葉白質(zhì)、右側(cè)外囊、左側(cè)頂葉白質(zhì)FA值與AHI均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.01），詳見表3，圖5、6。

表2 兩組ROI的FA值比較

表3 重度OSAS組腦白質(zhì)FA值減低區(qū)與MoCA評分、AHI之間的相關(guān)性

圖5 重度OSAS組右側(cè)額葉白質(zhì)FA值與MoCA評分散點圖

圖6 重度OSAS組右側(cè)額葉白質(zhì)FA值與AHI散點圖

3 討論

支配大腦深部腦白質(zhì)的深穿支動脈為直徑約100～400μm的終末動脈，大多呈直角發(fā)出，很少或沒有側(cè)支循環(huán)，常在供血末端形成動脈分水嶺區(qū)，這些終末小動脈對慢性缺血非常敏感，使深部腦白質(zhì)易出現(xiàn)缺血性損傷。目前有學(xué)者認(rèn)為，OSAS患者由于反復(fù)睡眠呼吸暫停、間斷性缺氧可造成腦血管痙攣，腦血流減少而導(dǎo)致腦白質(zhì)缺血性損傷[7]。

DTI是目前唯一能在活體檢測軸突和髓鞘損傷的方法，能定量檢測腦白質(zhì)病變，并可通過三維重建清晰顯示腦白質(zhì)纖維束走形和分布，近年來在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用越來越多[8]。FA值反映水分子整體的彌散異性程度，一定程度反映腦白質(zhì)的完整性。FA值越高，說明組織的各項異性越強，結(jié)構(gòu)排列越緊密；FA值越低，說明組織的各項異性越弱，結(jié)構(gòu)排列疏松，往往出現(xiàn)在腦組織微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化或與其他結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系纖維發(fā)生損傷時。因此，F(xiàn)A值下降程度可反映神經(jīng)纖維的損傷程度[9]。

本研究采用DTI定量測量重度OSAS患者腦白質(zhì)區(qū)域FA值，發(fā)現(xiàn)重度OSAS患者腦白質(zhì)中雙側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)頂葉白質(zhì)、雙側(cè)顳葉白質(zhì)、右側(cè)枕葉白質(zhì)、雙側(cè)半卵圓區(qū)、右側(cè)內(nèi)囊后支、右側(cè)外囊、胼胝體壓部多個區(qū)域FA值均明顯減低（均P＜0.05）。其中，額葉白質(zhì)、頂葉白質(zhì)、枕葉白質(zhì)為連接同側(cè)大腦半球的聯(lián)絡(luò)纖維，半卵圓中心、內(nèi)囊后支、外囊為連接大腦皮層及皮下結(jié)構(gòu)的投射纖維，胼胝體壓部為連接兩側(cè)大腦半球的聯(lián)合纖維。由此可見腦內(nèi)不同走形、不同功能的3種腦白質(zhì)纖維均受損，但累及的范圍比國內(nèi)外其他學(xué)者發(fā)現(xiàn)的受損區(qū)域更為廣泛[10-11]。筆者推測與本研究對象均為重度OSAS患者有關(guān)，OSAS導(dǎo)致腦白質(zhì)FA值改變的原因可能是OSAS患者由于長期缺血、缺氧而發(fā)生腦細(xì)胞水腫，改變了自由水與結(jié)合水的比例或存在狀態(tài)。此外，長期的低灌注使髓鞘和軸索細(xì)胞膜缺失導(dǎo)致其完整性受到破壞，同時水?dāng)U散屏障減弱使組織內(nèi)水成分增加，水分子擴散不受限制有關(guān)。通過三維白質(zhì)纖維束追蹤圖，發(fā)現(xiàn)重度OSAS組腦白質(zhì)纖維束較健康對照組明顯稀疏，說明腦白質(zhì)慢性間斷性缺氧使軸索發(fā)生了損傷。

國內(nèi)外多項研究顯示，腦白質(zhì)損害與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[12]。腦白質(zhì)損傷出現(xiàn)的認(rèn)知損害主要表現(xiàn)在視覺空間與執(zhí)行功能、延遲記憶、計算力和注意力等方面，尤其是執(zhí)行功能[13]，且腦白質(zhì)損傷病變程度越嚴(yán)重，其執(zhí)行功能受損也越顯著。因為腦白質(zhì)的完整性是保證軸突傳導(dǎo)功能的基礎(chǔ)?！皥?zhí)行功能受損”特征與腦白質(zhì)損害的解剖學(xué)受損機制有關(guān)，多數(shù)研究認(rèn)為腦白質(zhì)病變主要影響前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路的結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙[14]。而邊緣系統(tǒng)通過腦室周圍的白質(zhì)聯(lián)絡(luò)纖維，構(gòu)成完整的智能系統(tǒng)，隨著腦白質(zhì)損傷的加重，智能聯(lián)絡(luò)纖維破壞增多，患者的認(rèn)知功能下降也相應(yīng)加重，從而引起認(rèn)知功能障礙。此外，額葉的損傷不僅引起執(zhí)行功能障礙，還與患者的總體智能下降以及記憶障礙相關(guān)[15]。本研究采用MoCA評分對56例重度OSAS患者及56例健康志愿者進(jìn)行認(rèn)知功能評估，發(fā)現(xiàn)重度OSAS患者平均Mo－CA評分低于健康志愿者（P＜0.05），重度OSAS患者明顯存在認(rèn)知功能障礙。筆者認(rèn)為腦內(nèi)3種白質(zhì)纖維不同程度的受損是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵因素，可以從解剖學(xué)角度對OSAS患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙作出合理解釋。此外，本研究將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦白質(zhì)損傷區(qū)FA值與MoCA評分進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)頂葉白質(zhì)及右側(cè)枕葉白質(zhì)FA值與MoCA評分呈正相關(guān)，顯示隨著腦白質(zhì)嚴(yán)重程度的增加，認(rèn)知功能測試評分呈降低趨勢，腦白質(zhì)損傷的嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能水平呈正相關(guān)，尤其是雙側(cè)額葉白質(zhì)FA值減低，進(jìn)一步證實作為認(rèn)知區(qū)域的高級中樞與認(rèn)知障礙有著密切的關(guān)系。

研究證實，OSAS患者記憶力、注意力、執(zhí)行功能受損及其受損程度與病情嚴(yán)重程度有關(guān)[16]。OSAS患者AHI越高，表明患者夜間間斷低氧/低通氣情況越嚴(yán)重，這也意味著大腦相應(yīng)部位的病理性改變可能會更明顯，患者因而會表現(xiàn)出更差的認(rèn)知功能。本次研究中我們將腦白質(zhì)具有統(tǒng)計學(xué)意義的FA值與AHI進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)額葉白質(zhì)、右側(cè)外囊、左側(cè)頂葉白質(zhì)FA值與AHI呈負(fù)相關(guān)；說明OSAS病情越重腦白質(zhì)損傷越嚴(yán)重，與Vincenza等[17]研究結(jié)果相仿。

總之，早期監(jiān)測DTI參數(shù)的改變，有助于發(fā)現(xiàn)重度OSAS患者腦白質(zhì)損傷的嚴(yán)重程度，并能反映認(rèn)知功能障礙，為臨床采取有效措施進(jìn)行積極治療提供更多客觀依據(jù)。

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