丙戊酸引起癲癇患者纖維蛋白原減少的相關(guān)因素分析

齊曉漣，楊迦雯（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053）

丙戊酸是一種傳統(tǒng)的抗癲癇藥物（AEDs），其是3種發(fā)作類型（全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作）的一線藥物且是唯一的首選藥物[1]，是一種較為安全、有效的廣譜抗癲癇藥[2]。該藥對(duì)于癲癇單純部分性發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作也有一定療效[3]。丙戊酸作為抗多種發(fā)作類型癲癇的一線藥物，使用廣泛，在長(zhǎng)期用藥期間易出現(xiàn)不良反應(yīng)。自丙戊酸在臨床廣泛應(yīng)用以來(lái)，國(guó)內(nèi)外在不良反應(yīng)的發(fā)生率和發(fā)生機(jī)制上已進(jìn)行了大量研究，丙戊酸常見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)有肝臟毒性、體質(zhì)量增加和代謝綜合征、致畸毒性等[4]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)也有較多關(guān)于丙戊酸不良反應(yīng)的報(bào)道，一項(xiàng)涉及633例長(zhǎng)期服用丙戊酸癲癇患者發(fā)生的不良反應(yīng)研究[5]提示：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)占34.92%，消化系統(tǒng)損傷占28.57%，血液系統(tǒng)損害占16.67%。許多中外文獻(xiàn)報(bào)道，神經(jīng)外科術(shù)后及患有癲癇的患者服用丙戊酸后常出現(xiàn)纖維蛋白原減少[6-14]。纖維蛋白原的減少可引起患者繼發(fā)性鼻腔出血、消化道出血、腦外科術(shù)后顱內(nèi)出血等嚴(yán)重后果，需引起臨床重視。基于上述報(bào)道，本研究就使用丙戊酸與發(fā)生纖維蛋白原減少事件之間的相關(guān)性進(jìn)行探討，以期為臨床丙戊酸的安全使用提供參考。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

根據(jù)主要研究目的嚴(yán)格篩選納入研究的病例，納入2017年1月1日至3月1日首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)癲癇診療中心（兒科、神經(jīng)內(nèi)科一、二診療組、功能神經(jīng)外科）既往確診為癲癇且已接受口服丙戊酸治療并規(guī)律服藥1周以上的住院患者。系統(tǒng)整理信息后排除以下患者：（1）年齡大于65歲的患者；（2）存在肝臟疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、合并感染性疾病的患者；（3）使用纖維蛋白原類藥物、凝血酶類藥物和具有嚴(yán)重肝毒性藥物的患者；（4）同期未進(jìn)行纖維蛋白原、血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能檢查或其他用藥數(shù)據(jù)缺失的患者。

1.2 研究藥品

患者服用丙戊酸藥品包括：湖南省湘中制藥有限公司的丙戊酸鈉糖衣片（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H43026874，規(guī)格：每片0.2 g）、丙戊酸鎂緩釋片（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030537，規(guī)格：每片0.25 g）和丙戊酸鎂片（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10890013，規(guī)格：每片0.2 g）；杭州賽諾菲民生制藥有限公司的丙戊酸鈉緩釋片（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595，規(guī)格：每片500 mg）和丙戊酸鈉口服溶液劑（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041435，規(guī)格：300 mL∶12 g）。

1.3 研究方法

采用回顧性調(diào)查的方法，收集患者的一般情況，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、診斷結(jié)果；丙戊酸用藥情況，包括藥品名稱、劑型、規(guī)格、用法用量，合并用藥情況等；指標(biāo)檢測(cè)情況，包括同期肝功能、血常規(guī)、凝血功能的各項(xiàng)指標(biāo)。肝功能指標(biāo)包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）；血常規(guī)指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分率（NEUT）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）；凝血功能指標(biāo)包括凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度（PTA）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原等指標(biāo)。其他相關(guān)監(jiān)測(cè)信息包括丙戊酸血藥濃度、血氨水平。然后利用Excel軟件建表，按照血漿纖維蛋白原情況、年齡、丙戊酸鈉劑型、劑量情況錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行分組統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，先用t檢驗(yàn)（參數(shù)）和Mann Whiyney U檢驗(yàn)（非參數(shù)）對(duì)各指標(biāo)的組間差異進(jìn)行分析，再采用單因素和二項(xiàng)Logistic回歸分析引起纖維蛋白原減少的影響因素，并對(duì)相關(guān)的連續(xù)性變量繪制受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic curve，簡(jiǎn)稱ROC曲線）篩選切點(diǎn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

2017年1月1日－2017年3月1日首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院癲癇診療中心共收住癲癇診斷明確，并持續(xù)1周以上服用丙戊酸患者112例，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除53例，剩余59例納入本項(xiàng)研究。

在納入研究的59例患者中，男性40例（67.8%），女性19例（32.2%），男性中發(fā)生纖維蛋白原減少（低于正常值2.0 g/L）的有17例，占男性的42.5%，女性中發(fā)生纖維蛋白原減少的有8例，占女性的36.84%；其中年齡≤14歲的患者35例，＞14歲的患者24例，平均年齡為（17.2±15.7）歲。將納入研究的59例患者根據(jù)纖維蛋白原減少情況分為纖維蛋白原減少組和纖維蛋白原正常組，通過(guò)對(duì)兩組患者的性別和年齡進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原減少與患者年齡呈負(fù)相關(guān)（P＝0.042），與患者性別無(wú)關(guān)（P＝0.679）。兩組患者的性別、年齡見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的性別、年齡Tab 1 The patients’gender and age between 2 groups

2.2 患者的用藥情況

2.2.1 丙戊酸劑量 本次納入研究的患者丙戊酸的平均劑量是18.1 mg/（kg·d），纖維蛋白原減少組患者丙戊酸的平均劑量是22.8 mg/（kg·d），纖維蛋白原正常組患者丙戊酸的平均劑量14.8 mg/（kg·d），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.003）。

2.2.2 丙戊酸劑型 本次納入研究的患者中服用緩釋劑（丙戊酸鎂緩釋劑和丙戊酸鈉緩釋劑）的共32例，其中發(fā)生纖維蛋白原減少的有14例，發(fā)生率為43.8%；服用普通劑型（丙戊酸鈉糖衣片、丙戊酸鎂片、丙戊酸鈉口服溶液劑）的共27例，其中發(fā)生纖維蛋白原減少的有10例，發(fā)生率為37.0%。服用緩釋劑患者中纖維蛋白原減少發(fā)生率與服用普通劑型患者中纖維蛋白原減少的發(fā)生率進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.790）。

2.2.3 合并用藥 本次納入研究的患者中，合并用藥涉及奧卡西平、卡馬西平、托吡酯、拉莫三嗪以及氯硝西泮。參考藥品說(shuō)明書中藥物相互作用，將丙戊酸合并使用卡馬西平、氯硝西泮以及拉莫三嗪的患者設(shè)為相互作用組，將丙戊酸單藥應(yīng)用以及合并使用奧卡西平、托吡酯的患者設(shè)為非相互作用組。其中相互作用組患者44例，發(fā)生纖維蛋白原減少的有19例，發(fā)生率為43.2%；非相互作用組患者15例，發(fā)生纖維蛋白原減少的有5例，發(fā)生率為33.3%。兩組患者纖維蛋白原減少的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.502）。

2.3 患者的血常規(guī)、肝功能、凝血功能指標(biāo)情況

本次納入研究的患者中，纖維蛋白原減少組和纖維蛋白原正常組患者的血常規(guī)和肝功能指標(biāo)中只有NEUT、PLT兩項(xiàng)指標(biāo)的均值間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；凝血功能指標(biāo)中只有PTA和TT兩項(xiàng)指標(biāo)的均值間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者血常規(guī)、肝功能和凝血功能指標(biāo)比較見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血常規(guī)、肝功能和凝血功能指標(biāo)比較（±s）Tab 2 Comparison of blood routine test，liver function and coagulation function indexes between 2 groups（±s）

表2 兩組患者血常規(guī)、肝功能和凝血功能指標(biāo)比較（±s）Tab 2 Comparison of blood routine test，liver function and coagulation function indexes between 2 groups（±s）

項(xiàng)目ALT，U/L AST，U/L ALP，U/L GGT，U/L TBIL，μmol/L ALB，g/L WBC，×109L－1 NEUT，%RBC，×1012L－1 HGB，g/L PLT，×109L－1 PTA，%INR PT，s TT，s APTT，s所有患者（n=59）19.6±16.1 23.6±10.1 134.6±75.1 38.0±38.8 7.4±3.0 43.1±8.5 7.2±2.4 46.0±16.5 4.6±0.5 133.3±16.1 243.9±71.7 99.0±13.2 1.0±0.1 13.3±0.9 17.0±1.2 40.0±5.4纖維蛋白原減少組（n=24）18.0±19.4 24.3±11.9 145.4±69.7 31.2±29.5 6.9±2.7 41.8±4.2 6.9±2.1 37.4±15.4 4.3±0.4 129.1±12.4 218.2±48.8 92.4±12.5 1.1±0.1 13.8±0.9 17.8±1.1 40.8±4.7纖維蛋白原正常組（n=35）20.7±13.6 23.2±8.8 127.2±78.8 42.7±43.9 7.8±3.2 43.9±10.5 7.4±2.7 51.8±14.7 4.7±0.5 136.2±17.8 261.6±79.8 103.5±11.8 1.0±0.1 13.0±0.7 16.4±1.0 39.4±5.7 P 0.706 0.687 0.458 0.060 0.341 0.051 0.262 0.001 0.232 0.093 0.005 0.001 0.138 0.249＜0.001 0.337

2.4 與纖維蛋白原減少密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素

將患者的性別、年齡、丙戊酸劑量、丙戊酸劑型、合并用藥、6項(xiàng)血常規(guī)指標(biāo)（WBC、NEUT、RBC、HGB、HCT、PLT）和6項(xiàng)肝功能指標(biāo)（ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、ALB）等17項(xiàng)變量引入SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件二元Logistic回歸分析計(jì)算模型，其中僅有丙戊酸劑量、NEUT、RBC、PLT對(duì)纖維蛋白原減少的發(fā)生率具有重要意義，是構(gòu)成纖維蛋白原減少的相關(guān)危險(xiǎn)因素，其中丙戊酸劑量的相關(guān)危險(xiǎn)因素比值比（Odds ration，OR）大于1，其余3項(xiàng)的危險(xiǎn)因素OR均小于1。將纖維蛋白原減少與丙戊酸劑量繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，纖維蛋白原減少的ROC曲線下面積為0.766，敏感度為98.5%，特異度為54.3%（即圖中拐點(diǎn)），切點(diǎn)所示丙戊酸劑量為13.311 7 mg/（kg·d）。二項(xiàng)Logistic回歸分析結(jié)果見(jiàn)表3；纖維蛋白原減少與丙戊酸劑量的ROC曲線見(jiàn)圖1。

表3 二項(xiàng)Logistic回歸分析結(jié)果Tab 3 Results of binary Logistic regression analysis

圖1 纖維蛋白原減少與丙戊酸劑量的ROC曲線Fig 1 ROC curve of fibrinogenopenia and dosage of valproic acid

3 討論

目前，丙戊酸引起纖維蛋白原減少的具體機(jī)制尚不明確，本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)丙戊酸引起的血漿纖維蛋白原減少在性別分析中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示丙戊酸引起的纖維蛋白原減少不存在性別差異。在本次調(diào)查中，14歲及以下患者服用丙戊酸后纖維蛋白原減少的發(fā)生率為51.4%，14歲以上患者服用丙戊酸后纖維蛋白原減少的發(fā)生率為25.0%，從上述結(jié)果看，年齡14歲及以下患者的纖維蛋白原減少發(fā)生率高于14歲以上患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但從二項(xiàng)Logistic回歸分析的角度，年齡因素未入選模型方程，不能完全證明纖維蛋白原減少與年齡的相關(guān)性。

由于本研究中入組患者以兒科患者居多，成人患者較少，且即使是在兒科患者中，年齡上的分布也具有局限性?？紤]到收集樣本的偏倚，以及樣本量的限制，分析結(jié)果與文獻(xiàn)不完全一致[13，15]，若在更大范圍樣本內(nèi)進(jìn)行更精細(xì)的年齡分層，可以對(duì)相關(guān)性做進(jìn)一步的分析。

在本研究中纖維蛋白原減少組與纖維蛋白原正常組每天平均用藥劑量具有顯著性差異，二項(xiàng)Logistic回歸分析，也將劑量因素納入模型，且進(jìn)一步提示用藥劑量對(duì)纖維蛋白原減少具有促進(jìn)作用。這與Tong V等[16]研究的呈劑量依賴的Ⅰ型丙戊酸肝臟毒性反應(yīng)，可影響血中的肝酶水平，致出現(xiàn)纖維蛋白原減少的結(jié)論相一致。

查詢藥品說(shuō)明書的藥動(dòng)學(xué)相關(guān)研究可以發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)代謝過(guò)程中，影響丙戊酸代謝過(guò)程的藥物及作用包括：卡馬西平可降低丙戊酸血藥濃度，且使兩藥的毒性代謝物濃度均升高；氯硝西泮與丙戊酸合用可增強(qiáng)后者毒性，削弱療效；拉莫三嗪和丙戊酸競(jìng)爭(zhēng)抑制肝藥酶代謝，使后者血藥濃度改變；奧卡西平和托吡酯分別與丙戊酸鈉合用，一般對(duì)丙戊酸的血藥濃度無(wú)影響。本研究以相互作用分組，對(duì)兩組患者纖維蛋白原減少發(fā)生率的比較結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示丙戊酸纖維蛋白原減少與聯(lián)合其他藥物治療關(guān)系不密切。這與曾艷等[17]的研究結(jié)論相一致。需要注意的是，在考慮該因素對(duì)于纖維蛋白原減少的影響時(shí)，由于變量較多，合并用藥情況太復(fù)雜，需要足夠大的樣本量才能滿足統(tǒng)計(jì)需求。

纖維蛋白原是一種由肝臟合成的可溶性、具有凝血功能的糖基化蛋白[11]。纖維蛋白原減少的原因包括合成減少（遺傳性低纖維蛋白原血癥、肝病等）和消耗增加（如溶解纖維蛋白治療、蛋白丟失等）。研究表明，消化系統(tǒng)損害和血液系統(tǒng)損害位于常見(jiàn)丙戊酸類藥物不良反應(yīng)排名中的第二、三位[5]。故從纖維蛋白原的合成部位（肝）與纖維蛋白原發(fā)揮生理功能的部位（血液系統(tǒng)）分析丙戊酸引起纖維蛋白原減少較為合理。

在本次研究中，反映肝功能的各項(xiàng)轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)以及膽紅素指標(biāo)在纖維蛋白原減少組和纖維蛋白原對(duì)照組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，二項(xiàng)Logistic回歸分析中也沒(méi)有反映肝功能的指標(biāo)入選，因此不能說(shuō)明纖維蛋白原減少與肝功能指標(biāo)，尤其是轉(zhuǎn)氨酶的變化相關(guān)。已有報(bào)道丙戊酸最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶的升高，轉(zhuǎn)氨酶的升高一般是由丙戊酸的酶誘導(dǎo)能力決定而不是肝細(xì)胞毒性介導(dǎo)[18]，因此筆者推測(cè)丙戊酸的代謝產(chǎn)物具有肝毒性可影響部分肝功能，如纖維蛋白原的合成，但不會(huì)對(duì)轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)有顯著影響。

丙戊酸單藥治療被認(rèn)為是低凝狀態(tài)和出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素[19]。本研究中，僅NEUT、PLT在纖維蛋白原減少組和纖維蛋白正常組間有顯著性差異，二項(xiàng)Logistic回歸分析結(jié)果（NEUT、RBC和PLT的OR均小于1）提示，NEUT、RBC和PLT降低時(shí)，纖維蛋白原減少發(fā)生率升高。但丙戊酸造成纖維蛋白原減少的影響因素尚不明確，二者之間是否存在因果關(guān)系尚不得而知。Brennan SO等[20]發(fā)現(xiàn)丙戊酸導(dǎo)致的纖維蛋白原減少患者存在Aα167Arg→Lys的突變，且使纖維蛋白原發(fā)生功能性改變的研究提示了丙戊酸的表觀遺傳學(xué)效應(yīng)與發(fā)生纖維蛋白原減少事件的關(guān)系。

在本次調(diào)查中，纖維蛋白原減少組與纖維蛋白原正常組間的PTA和TT的均值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TT是直接反映纖維蛋白原減少或降解的指標(biāo)，故在纖維蛋白原減少組體現(xiàn)為TT顯著延長(zhǎng)；而PTA是反映肝功能的指標(biāo)，表明在纖維蛋白原減少組的肝功能較纖維蛋白原正常組有明顯下降。筆者推測(cè)：臨床使用丙戊酸出現(xiàn)纖維蛋白原減少時(shí)需考慮其肝臟的毒性作用，需及時(shí)調(diào)整劑量。2011年，Topf HG等[21]應(yīng)用血栓彈力圖分析了纖維蛋白原改變對(duì)凝血功能的影響，表明血液中的凝血酶和抗凝血酶改變并不是丙戊酸引起出血的原因，支持了本研究的推論。

本項(xiàng)研究提示丙戊酸劑量、NEUT、RBC、PLT與丙戊酸鈉引起纖維蛋白原減少密切相關(guān)，其中丙戊酸劑量的OR＞1，說(shuō)明用藥劑量與纖維蛋白原減少事件的發(fā)生成正相關(guān)；而NEUT、RBC和PLT的OR均＜1，該3項(xiàng)指標(biāo)與發(fā)生纖維蛋白原減少事件成負(fù)相關(guān)。用藥劑量相關(guān)纖維蛋白原下降的ROC曲線下面積為0.766（敏感度為98.5%，特異度為54.3%），大于0.5，說(shuō)明具有良好的初步預(yù)測(cè)價(jià)值。即每日劑量≥13.311 7 mg/kg的患者更容易發(fā)生纖維蛋白原減少，甚至出血風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于長(zhǎng)期使用丙戊酸鈉的患者即使使用正常劑量，也要注意定期監(jiān)測(cè)纖維蛋白原變化情況，劑量大于13.311 7 mg/（kg·d）時(shí)，可加強(qiáng)纖維蛋白原監(jiān)測(cè)頻率。對(duì)于長(zhǎng)期服用丙戊酸鈉預(yù)行手術(shù)的患者，術(shù)前有必要進(jìn)行常規(guī)的凝血功能監(jiān)測(cè)，以警惕術(shù)中術(shù)后存在的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，若在以后的研究中能納入更多的臨床病例數(shù)，對(duì)分析丙戊酸引起纖維蛋白原減少的發(fā)生率以及丙戊酸與纖維蛋白原減少之間的關(guān)系，具有重要的意義。

本研究的局限性包括：（1）樣本量較小，此結(jié)論可能存在偏倚；（2）單中心研究無(wú)法完全避免醫(yī)師的主觀偏倚。故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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