間充質(zhì)干細胞治療急性放射性損傷的研究

薛飛 黃平平

電離輻射會對機體造成嚴(yán)重的損害，表現(xiàn)為骨髓抑制、腸道壞死、皮膚潰瘍、放射性肺炎/肺纖維化等多器官功能障礙、衰竭甚至死亡[1]。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、細胞因子雖能延緩病情，然并不理想。間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）以其獨有的優(yōu)勢——體外培養(yǎng)易、擴增能力強、自我更新快、基因穩(wěn)定性好、免疫原性低且具有多向分化潛能及旁分泌功能——成為組織修復(fù)的最佳選擇[2-3]。

一、放射性損傷之分子機制

（一）放射損傷之p53調(diào)控凋亡

當(dāng)細胞暴露于輻射環(huán)境中，毛細血管擴張性共濟失調(diào)基因（ataxia telangiectasia-mutant gene，ATM）或毛細血管擴張性共濟失調(diào)基因相關(guān)基因（ATM and rad3-ralated，ATR）的產(chǎn)物識別受損的DNA并被激活，激活后的ATM、ATR和DNA依賴性蛋白激酶 （the DNA-dependent protein kinase，DNAPK）使檢驗點激酶等磷酸化。檢驗點激酶作用于p53蛋白的絲氨酸，使其不能被泛素化降解，從而大量表達[4]。迅速上升的P53激活下游靶基因：miR-34、依賴p53上調(diào)的凋亡調(diào)節(jié)子（p53 up-regulated modulator of apoptosis，PUMA ）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3（insulin-like growth factor-binding protein 3，IGF-BP3）、死亡受體Fas/APO1、KILLER/DR5、p53誘導(dǎo)基因（p53-inducible genes，PIGs）等形成p53凋亡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)細胞死亡[5-8]。

（二）放射損傷之神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)凋亡

放射能作用于細胞的質(zhì)膜上，產(chǎn)生膜變構(gòu)，激活酸性鞘磷脂酶，通過酶水解鞘磷脂產(chǎn)生神經(jīng)酰胺。此外，損傷的DNA通過激活線粒體神經(jīng)酰胺合酶合成神經(jīng)酰胺[9]。增多的神經(jīng)酰胺可以直接通過線粒體、細胞色素系統(tǒng)啟動凋亡反應(yīng)，可以通過凋亡蛋白BAX間接啟動凋亡過程，可以上調(diào)Fas/Apo-1/FasL的表達啟動死亡受體凋亡通路，還可以激活下游p38等促凋亡通路促進凋亡[10]。

細胞的各種凋亡途徑相互交織，形成錯綜復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，而半胱氨酸蛋白酶（caspases）的活化是不同細胞凋亡途徑中共同的下游事件。

（三）放射損傷之炎癥反應(yīng)

電離輻射引起轉(zhuǎn)化生長因子激酶1（TAK1）Lys63連接多聚泛素化，TAK1活性增高，IκB激酶被磷酸化進而降解 IκB 蛋白，被 IκB 抑制的 NF-κB 恢復(fù)自由，迅速從細胞質(zhì)移位到細胞核，抑制抗炎因子IL-10的生成，增強TNF-α、IL-1、IL-6、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）等炎癥因子、趨化因子和免疫識別受體的表達。這些因子正反饋于NF-κB通路，形成級聯(lián)放大效應(yīng)促進損傷的惡化。增多的TNF-α改變血管內(nèi)皮細胞的通透性，增強細胞滲出及炎性細胞的趨化作用[11-12]。激活的NF-κB與ICAM-1基因啟動子結(jié)合，調(diào)節(jié)ICAM-1的表達，加快炎癥反應(yīng)的發(fā)生，產(chǎn)生大量的活性氧。不僅激活淋巴細胞，還激活了許多與輻射致炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因如 MHCI/II、 IFNG、 LFA-3（CD58）、 B7-1（CD80）等[13]。

二、MSCs與急性放射性損傷

MSCs由Friedenstein等[14]第1次從骨髓中分離出來，并陸續(xù)在多種組織中發(fā)現(xiàn)。國際細胞移植學(xué)會定義為可黏附于塑料培養(yǎng)皿上貼壁生長，細胞表面抗原表型CD73、CD90和CD105為陽性，CD14或CD11b，CD19或CD79a，CD34，CD45和HLA-DR為陰性，具有向成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞分化的能力。MSCs的特點：（1）具有自我復(fù)制、更新潛能，在有限擴增后其生物學(xué)特性保持不變；（2）具有趨化性，表達CXCL4，可歸巢至損傷組織，分化為相應(yīng)的功能細胞；（3）分泌多種細胞因子，調(diào)節(jié)機體免疫；（4）MSC不表達或極低水平表達MHC-I分子，不表達MHC-II分子和 FaL，也不表達共刺激分子 B7-1、B7-2、CD40、cD40L，低抗原性；（5）激活損傷組織原文干細胞的增殖和分化；（6）改善組織修復(fù)所需的微環(huán)境[3，15-16]。

（一）MSCs與放射性骨髓損傷

造血組織是電離輻射最敏感的組織之一。放射性骨髓損傷一方面表現(xiàn)為骨髓脂肪化，正常的造血微環(huán)境受到破壞，影響支持功能[15]。另一方面表現(xiàn)為直接抑制造血干細胞增殖，誘導(dǎo)凋亡，結(jié)果為造血障礙[17]。

多項動物實驗證實MSCs單獨或與造血干細胞共同移植能明顯的改善輻射引起的造血障礙。MSCs遷移到損傷的骨髓，分化為多種骨髓基質(zhì)細胞，增加造血島數(shù)量；MSCs分泌多種細胞因子如 IL-6、IL-7、IL-8、IL-11、IL-12、IL-14、IL- 15、G-CSF、GM-CSF、MCP-1、SDF-1α、SCF、FLT3-L等改善造血微環(huán)境、抑制細胞凋亡和促進造血干（祖）細胞增殖分化[18-19]。

然而，MSCs遠期療效的不確定及致瘤性等問題制約著它的應(yīng)用。近來，細胞外囊泡在再生醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用備受關(guān)注。來源于MSCs的細胞外囊泡（MSCs extracellular vesicles，MSCs-EVs）具有母體細胞的功能。其富集的mRNA、miRNA、非編碼RNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA參與細胞結(jié)構(gòu)的維持、信息交流及組織修復(fù)與再生。它能通過細胞間物質(zhì)交換的方式進入靶細胞，進而影響靶細胞的表型和功能[20]。在體外將MSC-EVs與外周血造血干細胞共同培養(yǎng)，MSC-EVs組在4 d時的細胞數(shù)量是空白組的（2.37±0.21）倍，比起始的細胞數(shù)量增加了約10倍，顯示了它能在較短時間內(nèi)擴增造血干細胞[21]。進一步的研究顯示MSC-EVs的體內(nèi)、體外實驗均能很好的逆轉(zhuǎn)輻射誘導(dǎo)的DNA損傷及細胞凋亡，并能刺激內(nèi)源性造血干細胞增殖和分化。發(fā)現(xiàn)MSC-EVs富含與細胞生長有關(guān)的miR221、miR451、miR654-3p及與抑制凋亡有關(guān)的miR210-5p、miR106b-3p、miR155-5p[22]。實驗觀察到MSC-EVs治療的放射性小鼠在移植后21 d血象開始恢復(fù)，35 d后恢復(fù)正常。而MSCs治療組一般于移植后7 ～ 10 d開始恢復(fù)。Kaplan-Meier生存曲線也顯示MSCs-EVs能很好的改善骨髓損傷小鼠的長期生存，但卻不能改善短期生存，關(guān)于這一現(xiàn)象還有待進一步研究[23]。MSCs-EVs組的最佳治療時間窗較MSCs組相比范圍增寬（輻照后 4 h ～ 7 dvs輻照后 24 ～ 52 h）[22]。盡管目前MSC-EVs的分離、鑒定及純化存在爭議，但這種無細胞、活性保持時間長且有效的治療方法為放射性損傷的治療帶來新的發(fā)展前景。

（二）MSCs與放射性腸道損傷

放射性腸道損傷是一個炎癥過程，在炎性環(huán)境中MSCs的旁分泌機制被激活[24]。MSCs通過減少炎性因子的表達及下調(diào)巨噬細胞和T細胞的活性發(fā)揮抗炎作用；通過釋放VEGF、IGF-1、HGF等促進新生血管生成。用HGF- MSCs輸注給放射性腹部損傷的小鼠，增加了局部HGF的濃度，7 d后與放射對照組及MSCs組比較TNF-α、IFN-γ的表達降低，IL-10的表達增高[25]。

放射性腸道損傷與腸上皮細胞凋亡增多、隱窩干細胞死亡及免疫細胞缺失有關(guān)。腸道隱窩存在Lgr5+和Bmil+兩種腸道干細胞（intestinal stem cells，ISCs），生理狀態(tài)下Lgr5+ISCs增殖、分化維持腸上皮的穩(wěn)態(tài)。放射性腸道損傷時Lgr5+ISCs大量凋亡。研究發(fā)現(xiàn)腸道在輻照后6 h即發(fā)生凋亡且凋亡率在輻射后第1天達到最大，在治療的最佳時間窗即輻照后7天內(nèi)輸注，MSCs能改善生存率。同時顯示在輸注后的3.5 d、5 d ，其子代細胞如ki67+TA細胞、Vil+腸細胞、Lysozyme+潘氏細胞數(shù)量增加[26]。將有絲分裂原Rspo1（R-spondin1）轉(zhuǎn)染的MSCs輸注給放射性腸損傷小鼠，發(fā)現(xiàn)可定向遷移至腸道受損組織，通過結(jié)合腸隱窩干細胞表面Lgr5和Lgr4受體調(diào)節(jié)并增強Wnt/β-catenin信號，促進腸隱窩干細胞增殖和分化[27]。普遍認(rèn)為Bmil+ISC主要位于正常腸隱窩底部+4位，數(shù)量少、分裂慢、常處于靜止休眠狀態(tài)，對電離輻射不敏感。實驗觀察到放射對照組小鼠腸道Bmil+的細胞漸失去Bmil表達，在輻照后7天，損傷的腸道內(nèi)幾乎檢測不到陽性細胞的存在。而在照射后10 d Ad-MSCs組發(fā)現(xiàn)Bmil1+細胞數(shù)目增多。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，Bmil+ISC在輻射等應(yīng)激條件下能轉(zhuǎn)化為lgr5+ISCs，作為對短時間內(nèi)大量丟失Lgr5+細胞的補充，并認(rèn)為Bmil+ISC在加速腸道上皮修復(fù)的過程中占主導(dǎo)地位[28]。

（三）MSCs與放射性肺損傷

放射性肺損傷的主要部位是肺泡，尤其是Ⅱ型肺泡上皮細胞，肺泡表面活性物質(zhì)分泌減少，肺毛細血管破裂、內(nèi)皮屏障功能障礙，通透性增高，出現(xiàn)肺水腫、間質(zhì)性肺炎/肺纖維化[12]。研究顯示MSCs歸巢至肺損傷部位后可能出現(xiàn)兩種分化趨向：一種是肺泡上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞，另一種是成纖維細胞和肌成纖維細胞[29]。細胞療法的效果與干細胞移植的時間密切相關(guān)。Klein等[30]認(rèn)為放射后2 h輸注MSCs能阻滯其向肌成纖維細胞方向分化。相反，較晚輸注（2個月后）將參與肺纖維化的形成。在輻照后早期應(yīng)用MSCs能更多的向肺泡上皮細胞及血管內(nèi)皮細胞分化，替代受損細胞。而且還能有效的保護輻射引起的血管結(jié)構(gòu)破壞和內(nèi)皮細胞受損，并指出MSCs所體現(xiàn)這種保護作用是通過恢復(fù)SOD1的表達而實現(xiàn)的[31]。MSCs所體現(xiàn)的上述分化特點可能與損傷微環(huán)境對細胞的調(diào)控作用有關(guān)[32]。先前的研究認(rèn)為MSCs的治療效果呈劑量依賴性[33-34]。然而，最近有研究采用劑量分別為1×103s/g、5×103s/g、10×103s/g的MSCs經(jīng)尾靜脈輸注給放射性肺損傷小鼠，觀察84d后發(fā)現(xiàn)低劑量組生存率及組織病理學(xué)均優(yōu)于高劑量組[35]。高劑量MSCs在肝損傷的治療中觀察到靜脈血栓現(xiàn)象，而低劑量較少發(fā)生[36]。肺內(nèi)顯示了相似的結(jié)果，低劑量的MSCs顯示了更好的治療效果和更高的安全性。

表1 MSCs治療放射性損傷的臨床應(yīng)用

將細胞示蹤劑CM-Dil標(biāo)記的MSCs經(jīng)靜脈輸注給放射性肺損傷小鼠，通過Xenoge影象系統(tǒng)觀察體內(nèi)MSCs的分布情況，發(fā)現(xiàn)輸注后2 ～ 24 h MSC主要分布在骨和淋巴結(jié)，12 h肺內(nèi)開始顯像，72 h達到最多。14 d后不能在肺內(nèi)觀察到顯像細胞[37]。有學(xué)者應(yīng)用生物發(fā)光法研究MSCs在正常小鼠體內(nèi)的分布情況，觀察輸注后5 min肺臟處開始出現(xiàn)熒光，15 min后雙肺熒光強度達到高峰，24 h后可擴散至肝、脾等組織，最后是骨髓[38]。MSCs在免疫系統(tǒng)正常的小鼠體內(nèi)存活時間大約為20 d，而在免疫缺陷小鼠體內(nèi)可達120 d[39]?？梢奙SCs在體內(nèi)的分布及存活狀況與諸多因素有關(guān)如：機體免疫系統(tǒng)、輸入途徑、細胞來源、組織器官是否受損等等。

三、MSCs治療放射性損傷的臨床應(yīng)用。

到目前為止臨床應(yīng)用MSCs治療放射性損傷的的相關(guān)研究極少，且大多數(shù)為個案報道（表1）。

放射性損傷的患者常常處于極大的痛苦中，傳統(tǒng)療法效果不理想。在HSCs聯(lián)合MSCs治療放射性骨髓損傷的病例中，骨髓的造血功能得以改善。肺損傷的患者應(yīng)用MSCs雖不能改善肺功能客觀指標(biāo)，但患者的癥狀明顯好轉(zhuǎn)。MSCs對放射性損傷這種難治性疾病顯示了它的優(yōu)越性。但目前存在觀察時間、病例數(shù)少、遠期療效不確定以及MSCs的致瘤性等問題。

近年來，備受臨床醫(yī)師關(guān)注的MSCs在諸如移植物抗宿主病、急性心肌梗塞、炎癥性腸病等多種難愈疾病的治療中取得令人矚目的成果。大量研究顯示在組織修復(fù)過程中，起主導(dǎo)作用不是MSCs直接分化替代受損細胞,而是其強大的信息調(diào)控功能。正如Caplan教授在他的論著中所提出的MSC應(yīng)是醫(yī)學(xué)信號細胞。目前MSCs的研究進展趨向于無細胞移植（如MSCs-CM、MSCs-EVs），這將促進臨床再生醫(yī)學(xué)的極大發(fā)展。

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