血清S100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶和球靜脈氧飽和度在老年心肺腦復(fù)蘇患者亞低溫治療中變化及其對預(yù)后的影響

王才木 陳啟江 崔 巍 張根生 王 平

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 杭州 310009)

心肺復(fù)蘇(CPR)是在呼吸心搏驟停時采取的急救措施〔1〕。隨著急救知識的普及、急救技術(shù)的提高及急救體系的完善，越來越多的心搏驟?；颊叱晒謴?fù)自主循環(huán)(ROSC)，但是由于腦組織對缺氧的耐受性較差，不少成功恢復(fù)自主循環(huán)的患者還是發(fā)生了永久性腦損傷甚至死亡〔2〕，特別是老年患者更多見。研究表明，亞低溫治療能夠降低腦組織的用氧需求，降低顱內(nèi)壓，改善腦缺血，提高心搏驟停后復(fù)蘇病人的神經(jīng)系統(tǒng)功能〔3〕。2010年國際心肺復(fù)蘇指南明確強(qiáng)調(diào)了對心搏驟?；颊卟扇喌蜏刂委煹谋匾浴?〕，但患者的預(yù)后情況仍不盡相同。近年來，血清S100β蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)作為評估腦損傷程度和預(yù)后的指標(biāo)，以其較高的靈敏性和特異性，受到臨床關(guān)注〔5,6〕；球靜脈氧飽和度(SjVO2)作為腦氧代謝的重要指標(biāo)，可以反映缺血缺氧性腦病的程度〔7〕。本研究檢測S100β蛋白、NSE和球靜脈氧飽和度3項指標(biāo)在心肺腦復(fù)蘇患者亞低溫治療中的變化，目的在于評價其對預(yù)后的意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年10月至2018年1月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院救治的老年呼吸心搏驟?；颊?1例(≥60歲，含院內(nèi)及院外心搏驟停)均經(jīng)CPR成功恢復(fù)ROSC后進(jìn)入加強(qiáng)護(hù)理病房(ICU)給予亞低溫治療。排除復(fù)蘇后意識神志立即恢復(fù)者。男35例，女26例，年齡60～88歲，平均(67.74±7.48)歲，心搏驟停至CPR的時間1～11 min，平均(6.13±1.28)min，CPR至自主循環(huán)恢復(fù)的時間5～29 min，平均(13.77±3.88)min，引起呼吸心搏驟停的原因中，急性呼吸系統(tǒng)疾病25例，循環(huán)系統(tǒng)疾病16例，急性腦血管疾病9例，顱腦外傷5例，急性中毒3例，電解質(zhì)紊亂3例。所有患者按照心搏驟停至ROSC計算缺氧時間，并于入住ICU后立即完成血常規(guī)、血生化、血氣分析等檢查。以CPR之后3個月為界限，31例恢復(fù)意識為恢復(fù)組，另外30例未恢復(fù)意識(包括死亡13例)為未恢復(fù)組。兩組基線資料(性別、年齡、病因、血常規(guī)、血生化、血氣分析)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)患者家屬知情簽字同意，醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2亞低溫治療 患者均于ROSC 2 h以內(nèi)開始亞低溫治療。輸注4℃冰凍生理鹽水30 ml/kg，并用水毯式醫(yī)用控溫儀(Blandetrol Ⅱ Model222R型，美國Sub Zero公司)進(jìn)行全身降溫，2～4 h內(nèi)，將中心體溫(肛溫)降至32.0℃～34.0℃，動態(tài)監(jiān)測肛溫，并維持24 h。然后逐漸控制性復(fù)溫至36.0℃～37.5℃，每小時升溫速度約0.5℃。

1.3血清S100β蛋白 分別于ROSC后的2、12、24、48、72 h空腹?fàn)顟B(tài)下采肘靜脈血5 ml，離心收集血清，并存儲于-80℃冰箱，待標(biāo)本收齊后，酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清S100B水平， 按照試劑盒(上海美軒生物科技有限公司)上說明書進(jìn)行操作，該試劑盒最低檢測濃度小于1 pg/ml。

1.4血清NSE 分別于自主循環(huán)恢復(fù)后的2、12、24、48、72 h空腹?fàn)顟B(tài)下采肘靜脈血5 ml，離心后去上清，實驗室送檢。采用Elecsys 2010電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(瑞士ROCHE公司生產(chǎn))檢測血清NSE水平，試劑盒購自瑞士ROCHE公司。血清NSE正常值范圍為3～8 ng/ml。

1.5SjVO2CPR成功自主循環(huán)恢復(fù)后，Seldinger法穿刺右側(cè)頸內(nèi)靜脈，逆血流方向留置深靜脈導(dǎo)管，在導(dǎo)管進(jìn)入血管8～12 cm后，經(jīng)X線確認(rèn)導(dǎo)管前端處于乳突中點水平線附近，即頸內(nèi)靜脈球部。抽頸內(nèi)靜脈球部血行血氣分析〔血氣分析儀 (ABL80)〕，記錄自主循環(huán)恢復(fù)后2、12、24、48、72 h的頸內(nèi)SjVO2。SjVO2正常值范圍為55%～75%。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組ROSC后2、12、24、48、72 h血清S100β蛋白水平 恢復(fù)組自主循環(huán)恢復(fù)后2、12、24、48、72 h血清S100β蛋白水平于12 h達(dá)到峰值后依次顯著下降，各相鄰時間點血清S100β蛋白水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；未恢復(fù)組自主循環(huán)恢復(fù)后2、12、24、48、72 h的血清S100β蛋白水平均超過正常值范圍，于48 h達(dá)到峰值后有所下降，各相鄰時間點血清S100β蛋白水平的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組各時間點血清S100β蛋白水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

2.2兩組ROSC后2、12、24、48、72 h的血清NSE水平 恢復(fù)組ROSC后2、12、24、48、72 h的血清NSE水平于48 h達(dá)到峰值后下降，各相鄰時間點血清NSE水平的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；未恢復(fù)組ROSC后2、12、24、48、72 h的血清NSE水平均依次顯著升高，各相鄰時間點血清NSE水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組各時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組ROSC后2、12、24、48、72 h的SjVO2恢復(fù)組ROSC后2、12、24、48、72 h的SjVO2依次顯著升高，各相鄰時間點SjVO2差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；未恢復(fù)組ROSC后2、12、24、48、72 h的SjVO2雖依次顯著升高但持續(xù)<50%，各相鄰時間點SjVO2差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組間各時間點(除2 h外)SjVO2差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組ROSC后2、12、24、48、72 h血清S100β蛋白水平的比較

與2 h比較：1)P<0.05；與12 h比較：2)P<0.05；與24 h比較：3)P<0.05，與48 h比較：4)P<0.05；下表同

表2 兩組ROSC后2、12、24、48、72 h血清NSE水平的比較

表3 兩組ROSC后2、12、24、48、72 h SjVO2比較

3 討 論

心搏驟停后造成腦損傷的病理機(jī)制有：①缺血期的原發(fā)性腦損傷，心搏驟停后腦部血流中斷，腦部運氧中止，神經(jīng)元能量代謝障礙〔8〕；②缺血再灌注后的繼發(fā)性腦損傷，復(fù)蘇成功后盡管恢復(fù)自主循環(huán)，部分腦細(xì)胞被挽救，但對于缺氧敏感的易損區(qū)(海馬、小腦、丘腦等)則因線粒體損傷無法恢復(fù)，在自由基、細(xì)胞內(nèi)外鉀鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、凋亡蛋白等多種因素作用下引發(fā)缺血再灌注腦損傷〔9〕。

亞低溫治療的主要機(jī)制在于維持細(xì)胞代謝的穩(wěn)態(tài)，通過降低腦糖代謝和有氧呼吸減緩腦代謝，起到保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用〔10〕。亞低溫治療保護(hù)神經(jīng)元的途徑如下〔11〕：①通過降低氧耗減少乳酸生成；②減輕興奮性神經(jīng)毒性；③減少氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；④降低血-腦屏障損傷，減輕腦水腫；⑤保護(hù)Na+-K+-ATP酶活性，增加ATP儲備；⑥減少炎性遞質(zhì)釋放，抑制炎性細(xì)胞浸潤，減輕炎癥反應(yīng)；⑦阻止細(xì)胞凋亡，減輕線粒體功能紊亂。由此可見，亞低溫治療能夠改善心搏驟停后腦缺血再灌注的損傷，改善神經(jīng)系統(tǒng)功能。但是，對于缺血期的原發(fā)性腦損傷過于嚴(yán)重的患者，即便使用亞低溫治療，其對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用也不顯著，從而導(dǎo)致不同的預(yù)后。

S100β蛋白主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞、垂體前葉細(xì)胞〔12〕。在膠質(zhì)細(xì)胞受損時，大量的S100β蛋白會從中釋放出來。研究表明，S100β蛋白的過量表達(dá)將大大增加腦組織對缺血缺氧的易感性，加速神經(jīng)元凋亡，證明S100β蛋白的過量表達(dá)與嚴(yán)重腦損傷有直接關(guān)系〔13〕。血清和腦脊液中S100β蛋白水平具有較好的相關(guān)性，可以反映腦脊液的變化情況〔14〕。缺血期的原發(fā)性腦損傷如果過于嚴(yán)重，血腦屏障受損通透性增加，大量S100β蛋白將從膠質(zhì)細(xì)胞透過血腦屏障進(jìn)入外周血液，因此血清S100β蛋白水平可以反映膠質(zhì)細(xì)胞損傷程度，并用于神經(jīng)元功能的預(yù)后判定。本研究結(jié)果與之相符。

NSE存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元胞質(zhì)中〔15〕。當(dāng)腦損傷發(fā)生、神經(jīng)元細(xì)胞膜受損后，NSE即從胞質(zhì)釋放至細(xì)胞間隙和腦脊液中，穿過破損的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，血清NSE水平升高且與損傷程度呈正相關(guān)〔6〕。因此血清NSE水平也可以用于反映腦損傷的嚴(yán)重程度并提示預(yù)后。本研究結(jié)果與之相符。

對于缺血期的原發(fā)性腦損傷過于嚴(yán)重的患者，會出現(xiàn)缺血缺氧性腦病，腦細(xì)胞糖氧代謝處于異常狀態(tài)，這類患者大多有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損癥狀。頸內(nèi)靜脈球部是大腦靜脈竇回流，此處血液僅含有3%～7%的顱外靜脈血，研究認(rèn)為右側(cè)頸內(nèi)靜脈球部血液為優(yōu)勢半球，故右側(cè)大腦頸內(nèi)SjVO2能較好地反映全腦的氧代謝狀態(tài)〔16〕。研究認(rèn)為〔17〕，腦缺氧的閾值為SjVO2下降至55%，低于55%被認(rèn)為腦缺氧。本研究結(jié)果與之相符。

綜上，對于CPR后ROSC給予亞低溫治療的老年患者，當(dāng)發(fā)現(xiàn)血清S100β蛋白12 h后仍依次升高、NSE水平48 h后仍依次升高，SjVO2持續(xù)<50%，往往提示預(yù)后不佳。

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