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      洛鉑聯(lián)合放療同步治療局部晚期鼻咽癌的劑量探索及驗(yàn)證研究

      2018-06-02 02:06:10劉芳王茜茜梁嵐青蔡博寧楊微閆茂慧王瑤曲寶林
      解放軍醫(yī)學(xué)雜志 2018年5期
      關(guān)鍵詞:洛鉑爬坡鼻咽癌

      劉芳,王茜茜,梁嵐青,蔡博寧,楊微,閆茂慧,王瑤,曲寶林

      在局部晚期鼻咽癌治療中,順鉑(cisplatin,DDP)3周方案同步放化療(concurrent chemoradiotherapy,CCRT)是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南循證醫(yī)學(xué)最高證據(jù)[1-2],但DDP較強(qiáng)的致嘔性、腎毒性限制了其臨床應(yīng)用。洛鉑在多種實(shí)體瘤中取得了良好的療效[3-7],但同步放療時(shí)洛鉑的最佳劑量及療效尚未見(jiàn)報(bào)道。因此,我們以接受一線治療的局部晚期鼻咽癌患者作為研究對(duì)象,在給予多西紫杉醇加洛鉑誘導(dǎo)2個(gè)周期后,再予以單藥洛鉑3周方案聯(lián)合放療同步治療,以探討洛鉑的最佳劑量,并初步驗(yàn)證該推薦劑量的有效性和安全性。

      1 資料與方法

      1.1 研究對(duì)象 選取2014年7月-2015年4月在解放軍總醫(yī)院經(jīng)病理檢測(cè)為鼻咽癌的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)為:①初次治療經(jīng)病理確診的鼻咽癌患者,2010 UICC分期Ⅲ-ⅣA、ⅣB期,有可測(cè)量的病灶;②年齡18~65歲;③行為狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky performance status,KPS)≥80分,生存預(yù)期≥6個(gè)月;④無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要器官功能障礙,白細(xì)胞(white blood cell,WBC)≥4.0×109/L,血小板PLT≥100×109/L,血紅蛋白(hemoglobin,Hb)≥120g/L;⑤簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)為:①既往已行其他抗腫瘤治療,包括化療、放療、手術(shù);②治療前發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③已知或懷疑對(duì)化療藥物DDP過(guò)敏,或圍產(chǎn)期女性;④主要器官功能障礙,如失代償性心、肺、腎、肝衰竭,無(wú)法耐受放化療;⑤不同意簽署知情同意書(shū);⑥有人格或精神疾患,無(wú)民事行為能力或限制民事行為能力者。中止標(biāo)準(zhǔn)為:①患者要求退出;②對(duì)臨床研究藥物過(guò)敏者;③試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件或嚴(yán)重不良反應(yīng);④試驗(yàn)中病情進(jìn)展;⑤研究者認(rèn)為受試者有必要退出該項(xiàng)研究。共入組18例經(jīng)病理檢測(cè)為鼻咽癌的患者進(jìn)行劑量爬坡試驗(yàn)。其中男15例,女3例,年齡18~65歲(中位年齡43歲)。根據(jù)2010 UICC對(duì)18例鼻咽癌患者進(jìn)行分期,其中Ⅲ期9例,ⅣA期5例,ⅣB期4例。確定最大耐受劑量后,根據(jù)過(guò)往臨床經(jīng)驗(yàn)選取30例患者進(jìn)行初期臨床驗(yàn)證,通過(guò)2010 UICC分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)30例鼻咽癌患者進(jìn)行分期,其中Ⅲ期患者16例,Ⅳ期患者14例,男26例,女4例,年齡18~72歲(中位年齡43歲),KPS≥80分。

      1.2 方法

      1.2.1 資料收集 所有患者治療前1周內(nèi)完成病史采集、KPS評(píng)分、體檢,進(jìn)行鼻咽鏡、鼻咽部核磁共振、胸部腹部CT、骨掃描、淺表淋巴結(jié)以及心電圖檢查,血常規(guī)、肝腎功等相關(guān)檢查。

      1.2.2 放射治療方案 患者取仰臥位,采用熱塑頭肩一體面罩固定頭頸部,在Philips螺旋CT(BrillianceTMCT Big Bore)下模擬定位,層厚3mm。靶區(qū)勾畫(huà)將CT或MRI可見(jiàn)病變定義為鼻咽部原發(fā)腫瘤(GTVnx)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(GTVnd),GTVnx外擴(kuò)3~5mm命名為pGTVnx;GTVnd外擴(kuò)3mm命名為pGTVnd,高危區(qū)及淋巴引流區(qū)分別予以勾畫(huà)。處方劑量:pGTVnx及pGTVnd 67.5Gy/30F,高危臨床靶區(qū)(CTV1)60Gy/30F,低危臨床靶區(qū)(CTV2)54Gy/30F,5次/周。放療1.80~2.25Gy/次,5次/周,共67.5Gy。

      1.2.3 化療方案 化療方案采用誘導(dǎo)加同步放化療,泰索帝75mg/m2+洛鉑30mg/m2誘導(dǎo)2周期,第3周期單藥洛鉑+放療同步放化療,按照劑量爬坡應(yīng)用洛鉑劑量,放療第1天靜脈滴注,21d為1個(gè)周期,同步放療用藥2個(gè)周期。

      1.2.4 近期療效、毒副反應(yīng)以及劑量限制性毒性(dose limiting toxicities,DLT)判定標(biāo)準(zhǔn) 所有患者在研究結(jié)束1個(gè)月后復(fù)查鼻腔核磁共振、淺表淋巴結(jié)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。根據(jù)1998年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(complete response,CR),部分緩解(partial response,PR),穩(wěn)定(stable disease,SD)和進(jìn)展(progressive disease,PD)。急性放射性損傷標(biāo)準(zhǔn)放療采用RTOG/EORCT急性放射反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(1995年),化療采用NCI普通毒性標(biāo)準(zhǔn)。此試驗(yàn)中DLT定義為:①血液學(xué)毒性:在粒細(xì)胞集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)支持的前提下出現(xiàn),WBC/中性粒細(xì)胞(ANC)減少Ⅲ度或者Ⅵ度≥7d或Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(febrile neutropenia,F(xiàn)N);Ⅲ度或者Ⅵ度PLT減少或HB減少。②非血液學(xué)毒性:Ⅲ度或者Ⅵ度放射性口腔黏膜炎;Ⅲ度以上肝腎損傷;Ⅵ度惡心、嘔吐。

      1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

      1.3.1 洛鉑劑量爬坡 采用改良Fibonacci劑量爬坡法[8],按照劑量等級(jí)從低到高順序入組受試者,每組3例。初始劑量為25mg/m2,每組遞增5mg/m2直至達(dá)到最大耐受劑量(maximum tolerated dose,MTD),同一受試者不進(jìn)行劑量遞增。在每一個(gè)劑量等級(jí),先入組3例受試者,若3例中均未出現(xiàn)DLT,則進(jìn)入下一劑量等級(jí);若出現(xiàn)1例DLT,則該劑量等級(jí)追加入組3例受試者;若后3例中均未出現(xiàn)DLT,則進(jìn)入下一劑量等級(jí);若前3例中出現(xiàn)2例及2例以上的DLT,或后3例出現(xiàn)1例或1例以上的DLT,則劑量爬坡必須終止,MTD判定為上一劑量等級(jí)。此試驗(yàn)中DLT定義為:①出現(xiàn)血液學(xué)毒性,在CSF支持的前提下出現(xiàn)WBC/ANC減少Ⅲ度≥7d或者Ⅵ度≥7d或Ⅲ度FN;Ⅲ度或者Ⅵ度PLT減少或HB減少。②非血液學(xué)毒性,Ⅲ度或者Ⅵ度放射性口腔黏膜炎;Ⅱ度以上肝腎功能損傷;Ⅵ度惡心、嘔吐。

      1.3.2 臨床驗(yàn)證 根據(jù)劑量爬坡試驗(yàn)確定的推薦劑量,選取30例局部晚期鼻咽惡性腫瘤患者進(jìn)行臨床驗(yàn)證試驗(yàn),觀察臨床療效及毒副反應(yīng)。

      2 結(jié) 果

      2.1 劑量爬坡

      2.1.1 劑量耐受情況 從初始劑量25mg/m2開(kāi)始爬坡,分別進(jìn)行了25、30、35、40、45mg/m2共5個(gè)劑量組的試驗(yàn)。當(dāng)劑量爬坡到45mg/m2,組內(nèi)1例患者出現(xiàn)Ⅲ度ANC伴發(fā)熱,停止增加劑量,于同一劑量組再入3例患者,其中1例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)口腔黏膜炎延遲放療,1例患者出現(xiàn)Ⅲ度ANC減少伴發(fā)熱(表1)。

      表1 洛鉑劑量爬坡結(jié)果Tab.1 The acute toxicities in lobaplatin dose escalation

      2.1.2 最大耐受劑量 根據(jù)改良Fibonacci劑量爬坡法,劑量爬至45mg/m2,試驗(yàn)及拓展試驗(yàn)組6例受試者中有3例出現(xiàn)DLT,因此,最大耐受劑量為前一級(jí)劑量,確定為40mg/m2。選擇30例Ⅲ-Ⅳ期局部晚期鼻咽惡性腫瘤患者,按40mg/m2進(jìn)行臨床驗(yàn)證,評(píng)價(jià)藥物療效及不良反應(yīng)。

      2.2 不良反應(yīng)

      2.2.1 劑量爬坡不良反應(yīng) 劑量爬坡18例患者接受2個(gè)療程同期放化療,共3例患者出現(xiàn)Ⅲ度以上不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)為:WBC減少發(fā)生率38.9%(7例);ANC減少發(fā)生率44.4%(8例),其中2例患者出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ度ANC減少伴發(fā)熱;HB減少發(fā)生率83.3%(15例),均為Ⅰ-Ⅱ級(jí);PLT減少發(fā)生率44.4%(8例),均為Ⅰ-Ⅱ級(jí)。惡心發(fā)生率為72.2%,嘔吐發(fā)生率27.8%,主要為Ⅰ級(jí),應(yīng)用止吐藥物后可控制,未影響治療??谇火つぱ装l(fā)生率為100%(18例),但多數(shù)較輕微,1例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)口腔炎延遲放療。無(wú)腎損害及神經(jīng)炎毒性出現(xiàn)。

      2.2.2 臨床驗(yàn)證不良反應(yīng) 30例患者出現(xiàn)不良反應(yīng):ANC減少發(fā)生率53.4%(16例),其中10%患者出現(xiàn)Ⅲ度ANC減少,2例FN,予以升白細(xì)胞藥物及靜脈抗生素治療后正常;HB下降均為Ⅰ-Ⅱ級(jí),發(fā)生率為60.0%;PLT下降,約占46.6%,但多為Ⅰ-Ⅱ度,僅1例(3.3%)患者表現(xiàn)為Ⅲ-Ⅳ減低,予以皮下肌注血小板生成素后緩解;惡心發(fā)生率為86.7%,均為Ⅰ-Ⅱ級(jí);嘔吐發(fā)生率33.3%,僅10%為Ⅱ級(jí)??谇火つぱ装l(fā)生率為100%,大多數(shù)為Ⅰ-Ⅱ度,3例患者因Ⅲ級(jí)口腔黏膜炎延遲放療(表3)。

      2.3 近期療效觀察 所有患者均在放療結(jié)束后1個(gè)月及3個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)價(jià),復(fù)查包括對(duì)鼻竇MRI、淺表淋巴結(jié)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。按RECIST標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行近期及遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)。30例患者同步放化療3個(gè)月的療效評(píng)價(jià):CR 23例,PR 5例,SD 2例,有效率達(dá)93.3%。

      表2 30例驗(yàn)證試驗(yàn)患者毒副反應(yīng)情況[例(%)]Tab.2 The adverse reactions of 30 cases in verification trial[n(%)]

      3 討 論

      螺旋斷層放療治療技術(shù)的高效、低毒性在鼻咽癌中得到證實(shí),但中晚期鼻咽癌療效一直徘徊在50%~70%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部區(qū)域復(fù)發(fā)是治療失敗的主要原因[3-4]。鼻咽癌同步放化療已經(jīng)成為中晚期鼻咽癌治療的研究熱點(diǎn)[8],含鉑類化療藥物的誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式之一[4-5]。

      DDP是治療中晚期鼻咽癌的經(jīng)典一線藥物,但因DDP胃腸道反應(yīng)重,且頭頸部腫瘤部位特殊,放化療加重營(yíng)養(yǎng)不良,生活質(zhì)量下降,治療耐受性降低;而洛鉑為第三代鉑類,前期臨床試驗(yàn)證實(shí)單藥洛鉑對(duì)食管癌、乳腺癌多種實(shí)體腫瘤有效,療效類似或優(yōu)于DDP及卡鉑[7,9-12]。然而,洛鉑聯(lián)合放療治療局部晚期鼻咽癌的安全性及有效性鮮見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,同步放化療聯(lián)合單藥洛鉑的劑量是否合理仍然值得商榷 。

      本組18例鼻咽癌患者,共完成了5個(gè)劑量水平的爬坡試驗(yàn),當(dāng)劑量爬坡至45mg/m2,6例受試者中,2例出現(xiàn)FN,1例Ⅲ級(jí)黏膜反應(yīng)導(dǎo)致放療中斷,化療延遲,此劑量級(jí)3例患者出現(xiàn)DLT,因此確定洛鉑MTD為40mg/m2,推薦洛鉑在同步放化療期間劑量為40mg/m2。

      進(jìn)一步驗(yàn)證試驗(yàn)可知,洛鉑聯(lián)合放射治療有效率高達(dá)93.3%,與文獻(xiàn)報(bào)道療效相似[4]。洛鉑惡心嘔吐發(fā)生率低,僅33%的患者發(fā)生嘔吐,均為1~2級(jí),明顯低于DDP致吐的發(fā)生率。DDP直接損害腎實(shí)質(zhì),治療需大量水化,限制了老年患者及心功能不全患者的應(yīng)用,洛鉑無(wú)須水化,肝腎功能毒性少見(jiàn),體現(xiàn)了特殊群體的安全性及有效性。口腔黏膜炎多為Ⅱ級(jí),3.3%的患者出現(xiàn)Ⅲ黏膜反應(yīng),推遲放療。

      PLT減少是文獻(xiàn)報(bào)道的主要血液學(xué)不良反應(yīng),洛鉑單藥推薦劑量為50mg/m2,聯(lián)合化療中推薦劑量30mg/m2,Ⅲ、Ⅳ級(jí)PLT減少的發(fā)生率分別為14.5%~44.0%,3.3%~9.1%[10-12]。推薦40mg/m2同步放化療驗(yàn)證試驗(yàn)中,PLT減少發(fā)生率為56.6%,并未發(fā)現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ級(jí)PLT減少,未影響放射治療進(jìn)程及療效。其他血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少,多為Ⅰ-Ⅱ級(jí),僅10%的患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)骨髓抑制,其中1例發(fā)生FN,常規(guī)予以粒細(xì)胞集落刺激因子及抗生素后繼續(xù)放療。因此,洛鉑聯(lián)合同步放化療毒副反應(yīng)輕,耐受性良好。

      值得注意的是,由于本組患者進(jìn)行了2個(gè)周期雙藥誘導(dǎo)化療,存在化療藥物毒性蓄積,影響藥物同步放化療期間洛鉑單藥劑量的提高。且本研究病例數(shù)入組較少,長(zhǎng)期療效尚須進(jìn)一步隨訪,需要多中心、前瞻隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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