健脾補腎活血泄?jié)岱▽β阅I衰患者腸道屏障功能的影響

鐘 丹，黃宇清，許秀珍，周振中，肖鳳儀，王 娟

（1. 井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江西，吉安 343000；2. 井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院，江西，吉安 343000 ）

慢性腎功能衰竭已成為世界范圍內(nèi)繼心血管疾病、腫瘤和糖尿病之后嚴(yán)重威脅人類健康的一大公害，慢性腎臟病患者過早死亡的風(fēng)險是非慢性腎臟病患者的100倍[1]。尋找有效防治慢性腎功能不全的治療方法具有重要的臨床意義。研究表明[2]，腸道與多種尿毒癥毒素關(guān)系密切，在毒素的合成、轉(zhuǎn)運、分解、排泄等代謝過程方面都起著重要作用?；颊哌M(jìn)入腎衰狀態(tài)時，許多代謝廢物不能經(jīng)腎臟充分排泄而蓄積于體內(nèi)，并通過豐富的腸壁血管進(jìn)入腸道，造成大量的有毒代謝產(chǎn)物進(jìn)入腸道，腸腔內(nèi)呈高代謝廢物水平狀態(tài),使得腸道微生態(tài)及腸道屏障功能發(fā)生著顯著的改變，導(dǎo)致腸源性毒素，如內(nèi)毒素、硫酸吲哚酚等大量產(chǎn)生，最終引發(fā)腎衰進(jìn)一步加重[3]。因此，及時有效地清除腸源性毒素有可能延緩和控制腎衰的進(jìn)展。

我們前期的研究顯示健脾補腎活血泄?jié)犷愔兴帍?fù)方可以改善慢性腎衰患者的微炎癥狀態(tài)，保護(hù)腎臟功能，提高生活質(zhì)量。以大黃、黃芪為主的中藥灌腸液在清除血肌酐、尿素氮等毒素方面也具有較好的作用，循證醫(yī)學(xué)[4]也顯示中藥灌腸對慢性腎衰患者癥狀及腎功能指標(biāo)的改善有一定的作用，但其作用機制尚不清楚。在此基礎(chǔ)上，本課題組采用腎康合劑聯(lián)合中藥灌腸液治療，觀察健脾補腎活血泄?jié)岱▽β阅I衰患者腸道屏障功能的糾正作用，探討其延緩慢性腎衰的機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2014年9月～2016年12月井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科門診及住院病人共 60例，依據(jù)病人意愿并簽署知情同意書后分為治療組和對照組，每組各30例。治療組年齡20歲～68歲，平均(46.67 ±8.01)歲；病程 1年～8年，平均(3.76 ± 0.32)年；其中CKD3期16例（男9例，女7例），CKD4期14例（男9例，女5例）。對照組年齡18歲～66歲，平均(45.53 ± 9.21)歲；病程 1 年～7 年，平均(3.66 ±1.22)年；其中CKD3期18例（男10例，女8例），CKD4期12例（男7例，女5例）。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：慢性腎功能衰竭的診斷及分期采用王海燕主編《腎臟病學(xué)》中標(biāo)準(zhǔn)制定[5]；中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中脾腎氣虛證、濕濁證、血瘀證的標(biāo)準(zhǔn)制訂[6]。(2) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18～70歲，符合中西醫(yī)診斷分型標(biāo)準(zhǔn)，知情并同意參加研究，三者均滿足者納入本次研究。(3) 排除標(biāo)準(zhǔn)：存在各種慢性消耗性疾病，如嚴(yán)重感染、腫瘤、結(jié)核等；存在嚴(yán)重血液系統(tǒng)、心腦血管及肝臟疾??；存在嚴(yán)重肛周疾病、直腸狹窄等腸道病變者。

1.2 治療方法

所有患者按照臨床診療指南給予基礎(chǔ)治療，包括: 控制血壓、血糖，調(diào)節(jié)鈣磷代謝、糾正貧血、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等，療程2周。治療組在基本治療方法的基礎(chǔ)上，加用腎康合劑（黨參30 g、黃芪30 g、何首烏15 g、補骨脂15 g、丹參30 g、澤蘭15 g、茯苓20 g、制大黃10 g）口服，每日1劑，藥煎2次，混合藥液300 mL，分2次溫服。中藥灌腸液（黃芪20 g、大黃30 g、牡蠣30 g、蒲公英30 g）。2組研究對象均以15天為1療程，連續(xù)觀察2個療程，判斷療效。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

觀察指標(biāo)：詳細(xì)記錄治療組和對照組治療前后血肌酐、尿素氮、內(nèi)毒素、D-乳酸、硫酸吲哚酚等指標(biāo)的前后變化。

腸道屏障功能的檢測：所有患者治療前后于清晨空腹采取靜脈血2 mL于促凝管內(nèi)，分離血清、分裝，-70 ℃凍存，成批測定。血肌酐、尿素氮的檢測由本院檢驗科完成。內(nèi)毒素、D-乳酸、硫酸吲哚酚的檢測采用改良的酶學(xué)分光光度法進(jìn)行。試劑盒購自上海豐壽生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按說明書執(zhí)行。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)誤()表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗，相關(guān)性分析采用偏相關(guān)分析。采用SPSS13.0進(jìn)行結(jié)果的處理及數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

兩組患者性別、平均年齡、平均病程、病情分期情況等經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，無差異(P＞ 0.05)。提示治療前后兩組患者一般情況比較，基本一致。

2.2 兩組治療前后腸道屏障功能各指標(biāo)的變化

表1 兩組治療前后腎功能及腸道屏障功能各指標(biāo)的比較（）Table 1 Index comparison of the two groups before on renal and intestinal barrier function

表1 兩組治療前后腎功能及腸道屏障功能各指標(biāo)的比較（）Table 1 Index comparison of the two groups before on renal and intestinal barrier function

注：與對照組比較：*P ＜ 0.05 **P ＜ 0.01與治療前比較：▲P ＜ 0.05 ▲▲P ＜ 0.01

癥狀 例數(shù) 組別 治療前 治療后血肌酐(μmol/L) 30 治療組 433.88 ± 121.86 386.86±159.33*▲30 對照組 17.23 ± 4.11 15.66 ± 4.36血尿素氮(mmol/L) 30 治療組 17.33 ± 3.23 13.68 ± 3.35*▲30 對照組 339.27 ± 42.3 337.15 ± 35.7內(nèi)毒素(EU/mL) 30 治療組 358.52 ± 36.4 288.78 ± 32.3*▲30 對照組 3.12 ± 0.16 2.91 ± 0.26 D-乳酸(mmol/L) 30 治療組 3.21 ± 0.02 1.98 ± 0.13*▲30 對照組 8.91 ± 1.06 8.86 ± 1.15硫酸吲哚酚(mg/L) 30 治療組 9.09 ± 1.01 7.69 ± 1.03*▲30 對照組 401.28 ± 173.11 393.78±149.12

表1結(jié)果顯示，治療前后相比較，治療組血肌酐、血尿素氮、內(nèi)毒素、D-乳酸、硫酸吲哚酚水平均明顯下降，與治療前比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜ 0.05)，而對照組變化不明顯。治療后治療組與對照組各項指標(biāo)相比較，各指標(biāo)值均明顯下降，有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜ 0.05)。

2.3 60例患者硫酸吲哚酚、血肌酐、尿素氮、內(nèi)毒素、D-乳酸相關(guān)性分析

表2 相關(guān)性分析Table 2 Correlation analysis

偏相關(guān)分析結(jié)果顯示：硫酸吲哚酚與血肌酐、尿素氮、D-乳酸水平均呈正相關(guān)，r值分別為0.4196，0.556，0.522；P值分別為 0.021，0.001，0.001相關(guān)顯著；與內(nèi)毒素水平無線性相關(guān)。

3 討論

慢性腎衰屬于中醫(yī)學(xué)“關(guān)格”、“水腫”、“腰痛”等范疇，其本質(zhì)屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證。雖然在慢性腎衰疾病發(fā)展的不同階段，正虛與標(biāo)實表現(xiàn)各有側(cè)重，但正虛始終以脾腎虧虛為主；邪實以濕濁、血瘀為主。脾腎虧虛、濁毒內(nèi)蘊是慢性腎衰的基本病機[7-8]。因此，健脾補腎、祛除濁毒成為治療慢性腎衰的關(guān)鍵。據(jù)此，本課題組在多年前擬定了健脾補腎、活血泄?jié)嶂兴帍?fù)方—腎康合劑[9]，配合通腑泄?jié)岬闹兴幑嗄c方治療慢性腎衰，臨床收效明顯。腎康合劑由黨參、黃芪、何首烏、補骨脂、丹參、澤蘭、茯苓、大黃等組成。灌腸方由黃芪、大黃、牡蠣、蒲公英組成。方中黨參、黃芪、何首烏、補骨脂健脾補腎，丹參、澤蘭活血化瘀，茯苓、大黃以通腑利濕瀉濁，蒲公英清熱解毒利濕?，F(xiàn)代藥理研究也顯示：大黃具有瀉下作用，能促進(jìn)腸道氮質(zhì)的排泄，同時還能抑制腎小球硬化，延緩慢性腎衰竭的發(fā)展速度；蒲公英抗菌消炎，降低腸道毒素，抑制腸道細(xì)菌的繁殖；牡蠣鎮(zhèn)驚安神、益陰潛陽，既能制約大黃瀉下太過，又能增加灌腸液的滲透壓，有利于周圍組織向腸道內(nèi)分泌毒素。

腸粘膜屏障是機體與外界之間的主要屏障，既可以阻止外界有害物質(zhì)的入侵，又可以防止體內(nèi)物質(zhì)的流失。胃腸道疾病是慢性腎衰時腎臟外最常見和最早出現(xiàn)的慢性疾病。慢性腎衰時由于多種因素導(dǎo)致腸道微生態(tài)發(fā)生改變，細(xì)菌毒素刺激，腸上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能障礙，導(dǎo)致腸粘膜屏障被破壞，粘膜通透性增加，腸道細(xì)菌和毒素大量移植入血，刺激細(xì)胞因子、炎癥因子、氧自由基等有害物質(zhì)的釋放，導(dǎo)致系統(tǒng)炎癥的發(fā)生，加重腎臟病病情[10]。內(nèi)毒素和 D-乳酸是反映腸粘膜屏障功能的兩個重要指標(biāo)。實驗結(jié)果表明，經(jīng)健脾補腎活血泄?jié)嶂兴幙诜肮嗄c治療后，慢性腎衰患者腸道屏障功能得到改善，表現(xiàn)為內(nèi)毒素及D-乳酸明顯降低。

腸道中大量繁殖的細(xì)菌能夠酵解潴留的蛋白質(zhì)從而產(chǎn)生多種毒素，其中潴留在腸道的色氨酸在通過結(jié)腸時被大腸桿菌分解生成吲哚，經(jīng)腸壁吸收進(jìn)入血液，在肝臟代謝，生成硫酸吲哚酚，屬于蛋白結(jié)合毒素，其分子量在500 KD以上，普通的血液凈化治療難以清除。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，不管是否進(jìn)行血液凈化治療，硫酸吲哚酚均顯著升高，且與腎功能水平呈負(fù)相關(guān)。這與本研究結(jié)果是相似的。硫酸吲哚酚能夠損傷腎臟和心血管系統(tǒng)，引起慢性腎衰進(jìn)展加快和心血管事件發(fā)生率升高，影響慢性腎臟病的預(yù)后。目前，國外[12～14]主要是通過調(diào)整腸道菌群和口服腸道吸附劑來達(dá)到清除硫酸吲哚酚的，但上述兩種干預(yù)措施的效果還有待進(jìn)一步評價。健脾補腎屬于中醫(yī)學(xué)中針對慢性腎衰“本”的治療，而通腑泄?jié)後槍Φ氖恰皹?biāo)”證，屬于中醫(yī)“下”法和“導(dǎo)”法范疇。兩者結(jié)合，已經(jīng)被廣泛運用于慢性腎衰早中期病變的治療當(dāng)中，療效顯著。本次研究也表明，經(jīng)健脾補腎活血泄?jié)嶂兴幙诜肮嗄c治療后，慢性腎衰患者的臨床癥狀及腎功能均有改善，硫酸吲哚酚明顯下降。

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