重用生白術(shù)治療慢性便秘療效及安全性的Meta分析

陳思敏 龐峻 陳泰宇 關(guān)麗娜 唐學(xué)貴

慢性便秘（chronic constipation）是一種多因素引起的常見性消化系統(tǒng)病證。便秘屬中醫(yī)學(xué)“脾約”“氣秘”“腹痛”“便秘”范疇。慢性便秘不僅嚴(yán)重影響現(xiàn)代人的生活質(zhì)量，而且可能會加劇衰老，誘發(fā)心腦血管疾病、泌尿系疾病等發(fā)生，近年來研究顯示慢性便秘與結(jié)直腸癌的發(fā)病率可能呈正相關(guān)［1］。中醫(yī)將便秘分為虛秘和實秘兩類，實則燥熱內(nèi)結(jié)，治以瀉之，虛為氣血陰陽不和，則需補之。而慢性便秘是一種在過去很長一段時間形成的慢性疾病，正所謂“久病必虛”，我們認(rèn)為慢性便秘病性多屬虛，證屬津虛血少，腸道失調(diào)所致。因此從調(diào)理脾胃入手乃治療慢性便秘之根本。

脾胃之藥，首屬白術(shù)?！侗静萃ㄐ分兄^白術(shù)“補脾胃之藥”，運化脾陽，健脾和胃，實以治本之圖。但同時“中醫(yī)不傳之秘在于藥量”，不同的劑量可能會產(chǎn)生截然不同的效果。隨著關(guān)于白術(shù)治療慢性便秘的研究不斷深入，大量研究證實了大劑量生白術(shù)水煎劑能健脾行津，促進腸胃推進運動，而小劑量則有止瀉之效。雖然應(yīng)用生白術(shù)治療便秘的歷史由來已久，各種醫(yī)學(xué)刊物也曾有諸多文獻報道，但缺乏大樣本、多中心的整合研究，且多存在隨機方法描述不清、選擇樣本未說明、缺乏雙盲等問題，故尚不能對療效及安全性得出明確結(jié)論。因此為進一步以循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)，系統(tǒng)性評價重用生白術(shù)治療慢性便秘的臨床療效，本文搜集、篩選相關(guān)研究文獻進行具有可靠性的系統(tǒng)評價（Meta分析），為臨床用藥提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（一）研究類型

公開發(fā)表的有關(guān)重用生白術(shù)治療慢性便秘臨床療效的隨機對照試驗（RCT）或臨床對照試驗（CCT）。

（二）研究對象

慢性便秘患者的診斷符合2013年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胃腸動力學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會結(jié)直腸肛門外科學(xué)組共同制定的《中國慢性便秘診治指南》［2］，不受年齡、性別限制。

（三）干預(yù)措施

對照組為采用其他常規(guī)中西藥治療。治療組為重用白術(shù)的中藥湯劑。

（四）結(jié)局指標(biāo)

包括臨床總有效率 、排便間隔時間積分、一次排便時間積分、癥狀改善總積分及不良反應(yīng)。

（五）排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表的文獻；體外實驗或動物實驗類；未設(shè)置對照組無可比性或非隨機對照研究；個案報道、綜述類、經(jīng)驗總結(jié)類；病例數(shù)少于20例的文獻；治療組選用炒白術(shù)的中藥湯劑；治療組合并其他療法（如生物反饋療法）；治療組生白術(shù)用量小于30 g的中藥湯劑或未明確生白術(shù)用量的復(fù)方中成藥制劑的研究文獻。

二、檢索策略

檢索范圍：中文檢索包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2016年9月。中文檢索以“生白術(shù)”“白術(shù)”“便秘”“慢性便秘”“功能型便秘”“慢傳輸型便秘”等為關(guān)鍵詞或主題詞進行檢索。

三、文獻篩選及資料提取

由2名研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進行文獻檢索及篩選，交叉核對，凡遇意見分歧時向第3研究者咨詢并討論決定。提取數(shù)據(jù)包括：1.一般資料：題目、作者、發(fā)表日期及文獻來源；2.研究特征：病例數(shù)、年齡、性別、試驗組及對照組措施、療程；3.結(jié)局指標(biāo)：主要包括臨床總有效率、排便間隔時間、一次排便時間、癥狀改善總積分、不良反應(yīng)。

四、納入文獻質(zhì)量評價

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者采用Jadad量表［3］對文獻獨立進行質(zhì)量評分，若評分過程遇意見分歧時與第3研究者討論后共同決定。主要包括：1.隨機方法：由計算機產(chǎn)生隨機序列或隨機數(shù)字表產(chǎn)生序列者2分；文獻僅中提及“隨機”，未交代方法者1分；未提及“隨機”者0分；2.隨機化隱藏：實施分組者不參與納入病例且由專人產(chǎn)生并采用不透光信封密封保存隨機序列者2分，分配方案不清楚1分，不恰當(dāng)或未提及者0分；3.盲法：描述實施盲法的具體方法并且恰當(dāng)者2分，提及采用盲法者1分，未提及或使用不恰當(dāng)者0分；4.退出與失訪：描述了退出與失訪的病例數(shù)和理由者1分；未提及退出或失訪病例數(shù)和理由者0分。評分1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

利用Review Manager 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）做效應(yīng)指標(biāo)，計量資料采用均數(shù)差（MD）做效應(yīng)指標(biāo)，兩者均采用效應(yīng)值及95%CI表示。異質(zhì)性：當(dāng)I2＜50%時，即P＞0.1認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型（fixed effects model）；當(dāng)I2≥50%時，即P＜0.1認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大，選擇隨機效應(yīng)模型（randomized effects model）行Meta分析。利用RevMan作倒漏斗圖分析（funnel plot analysis），若圖形對稱，則提示不存在發(fā)表性偏倚；若圖形不對稱，則可能存在發(fā)表性偏倚。

結(jié) 果

一、文獻檢索結(jié)果

初步檢索獲得相關(guān)文獻321篇，排除重復(fù)文獻、動物試驗類、個案及經(jīng)驗類251篇，初步符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻70篇；進一步閱讀題目與摘要后排除無對照組研究38篇，再通過閱讀全文根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入研究共20篇［4-23］。納入研究的基本情況見表1。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

二、納入文獻的藥物情況

納入文獻的藥物情況及方法學(xué)質(zhì)量見表2。

三、納入文獻的質(zhì)量評價

僅有20篇文獻提及采用了隨機方法，其中5 篇［4，7，9，12-13］采用數(shù)字表法，3 篇［18，21-22］按照就診次序隨機分配，1篇［14］采用分層隨機，其余11篇僅提及“隨機”二字；所有文獻均未描述分配方案隱藏；均未具體描述是否對研究者及患者實施雙盲，未描述是否對研究結(jié)局進行盲法評價；隨機隱藏均不清楚；僅侯毅等［7］提及了退出及失訪病例數(shù)及原因，且提及患者簽署知情同意書，其余文獻均未交待失訪或退出情況；所有納入文獻的Jadad評分均為1～3分，文獻質(zhì)量普遍較低，見表2。

四、Meta分析結(jié)果

（一）治療組與對照組臨床總有效率的meta分析

19篇文獻［4-6，8-23］報道了重用生白術(shù)治療組與對照組患者臨床總有效率的情況，各研究結(jié)果間無異質(zhì)性（I2=19%，P=0.22），采用固定效應(yīng)模型進行分析。圖2示，重用生白術(shù)治療慢性便秘臨床總有效率高于對照療法（P＜0.001）。

表1 納入文獻的一般情況

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

（二）治療組與對照組治療前后癥狀總積分改善Meta分析

納入的20篇文獻中僅3篇文獻［4，6-7］報道了用藥治療前后癥狀總積分改善情況，然而對于臨床癥狀評分項目的評判標(biāo)準(zhǔn)及納入評分的主癥條目均不一致，因此，無法對兩組治療前后癥狀總積分改善情況進行Meta分析。

五、安全性評價

共7篇文獻提及不良反應(yīng)，其中3篇文獻［13，18，22］報道治療組與對照組均無不良反應(yīng)發(fā)生。1篇文獻［7］報道了治療組中6例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為13.33%，主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹、腸鳴、稀便；對照組中出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。3篇文獻［14，19-20］報道了僅對照組出現(xiàn)排便次數(shù)增多、水樣瀉、腹痛、惡心等癥狀，治療組未見不良反應(yīng)。

表2 納入文獻的干預(yù)措施情況及方法學(xué)質(zhì)量

六、發(fā)表偏倚分析

圖3示，19篇文獻涉及臨床總有效率的情況，采用繪制漏斗圖分析，結(jié)果顯示，圖形基本對稱，提示發(fā)生偏倚的可能性較小，結(jié)論基本可靠。

圖2 治療組與對照組臨床總有效率的比較（森林圖）

圖3 治療組與對照組臨床總有效率的漏斗圖分析

討 論

針對慢性便秘的診治，中西醫(yī)存在較大區(qū)別，在西醫(yī)臨床，通常將便秘理解為一種癥狀，治療主要依賴瀉藥，而不是從根本上解決腸道功能作為出發(fā)點。而在傳統(tǒng)中醫(yī)，則將便秘理解為一個獨立的疾病，講究辨證施治，對其病機理論方面也較為系統(tǒng)明確。中醫(yī)認(rèn)為脾胃位于中焦，乃氣血生化之源，后天之本，五行屬土，為大腸之母；脾胃乃氣機升降之樞紐，脾主升，胃主降，脾氣不升，濁陰不降則大便秘結(jié)；而大腸乃六腑之下極，以通常下降為順，氣通降則脾氣升達，氣不通則脾氣難于升布，因此脾胃與大腸之間的關(guān)系最為緊密［24］。

《本草求真》謂：“白術(shù)味苦而甘，既能燥濕實脾，復(fù)能緩脾生津，且性最溫，服之能健脾消谷，為脾臟補氣第一要藥也”。自1978年北京醫(yī)院著名老中醫(yī)魏龍驤先生提出；“治療便秘，首推重用生白術(shù)，始克有濟，乃治本之圖。概以生白術(shù)為主藥，少則50～100 g，多則200～250 g，取其升清降濁之意，不必通便而便自通”，治療效果確切，而后臨床上便有諸多重用白術(shù)治療慢性便秘的研究報道。現(xiàn)代藥理作用研究同樣證實了大劑量生白術(shù)水煎液能增強回腸平滑肌的收縮，且呈量效反應(yīng)關(guān)系。同時大量臨床實踐的文獻也證明，重用生白術(shù)治療慢性便秘的療效是肯定的。

本次研究采用系統(tǒng)評價的方法對已發(fā)表的重用生白術(shù)治療慢性便秘的隨機對照研究進行分析，最終納入研究20篇文獻均為隨機對照試驗，結(jié)果顯示重用生白術(shù)治療慢性便秘較其他對照治療方法在臨床總有效率、改善臨床癥狀方面高于對照組。但本Meta分析存在一定的局限性，主要為：1.由于納入的文獻資料質(zhì)量較低，文獻Jadad評分均為1～3分，多數(shù)未描述隨機方法及失訪情況，難以評判實驗設(shè)計和結(jié)果的合理性，影響了本系統(tǒng)評價的證據(jù)強度；2.由于慢性便秘具有病程較長，復(fù)發(fā)率較高的特性，本系統(tǒng)評價納入的文獻隨訪時間均較短，無法評價其長期療效；3.本研究納入文獻中對于臨床癥狀總評分項目的評判標(biāo)準(zhǔn)及納入評分的主癥條目均不一；4.中醫(yī)辨證施治往往依據(jù)臨床醫(yī)生個人經(jīng)驗制定方劑，因而所用方劑不盡相同，且干預(yù)措施復(fù)雜，不易得到學(xué)術(shù)界認(rèn)可。因此進一步驗證重用生白術(shù)治療慢性便秘的臨床療效及安全性，仍需進行設(shè)計更為合理、嚴(yán)格執(zhí)行的隨機對照實驗，以便更新系統(tǒng)評價的結(jié)果，故需謹(jǐn)慎看待評價結(jié)果。

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