長期甲氨蝶呤治療硫唑嘌呤干預(yù)無效型潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究

欒興龍 蘇峰 程元星

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是腸道的一種炎性疾病，具體致病機(jī)制不明，任何年齡患者均可患此病，其中以20～40歲多見，病變主要限于大腸黏膜及黏膜下層，其主要臨床癥狀為反復(fù)發(fā)作的腹瀉、粘液膿血便及腹痛［1］。盡管UC治療藥物發(fā)展至今已取得較好的治療效果，但仍有部分人易反復(fù)發(fā)作。有研究表明［2］甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）可用于治療硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）干預(yù)無效型UC，但多從臨床癥狀等主觀角度進(jìn)行評價(jià)，缺少實(shí)驗(yàn)指標(biāo)變化的研究，故本次研究動態(tài)監(jiān)測MTX治療AZA干預(yù)無效型UC的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，以此了解MTX治療AZA干預(yù)無效型UC的臨床價(jià)值。結(jié)果如下。

資料與方法

一、一般資料

選取濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬湖西醫(yī)院消化內(nèi)科2015年12月至2016年12月92例AZA干預(yù)無效型UC患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和觀察組，每組各46例，本研究已獲得院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；（2）AZA干預(yù)治療無效；（3）無UC相關(guān)并發(fā)癥；（4）患者及家屬簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；（2）對本研究相關(guān)藥物過敏；（3）精神異常者；（4）妊娠和哺乳期婦女。觀察組男26例、女20例；年齡21～46歲，平均（32.14±5.12）歲；體重45～67 kg，平均（55.42±6.74）kg；病程1～11年，平均（6.21±2.13）年。對照組男25例，女21例；年 齡 22～48歲， 平 均（32.74±5.42） 歲； 體 重46～68 kg，平均（55.79±6.84）kg；病程 1～12 年，平均（6.35±2.13）年。兩組性別、年齡、體重、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

二、方法

對照組予以MTX 25 mg（國藥準(zhǔn)字：H32020854，生產(chǎn)批號20100919，生產(chǎn)單位：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：5 mg），肌肉注射，1次/周。當(dāng)排便次數(shù)≤2次/天，無粘液膿血便；無全身癥狀后，改用15 mg，肌肉注射，1次/周，連續(xù)治療半年，然后改為同等劑量安慰劑繼續(xù)治療半年。觀察組予以MTX持續(xù)治療一年，用法同對照組。

三、觀察指標(biāo)

比較兩組臨床療效。分別于治療半年后及治療1年后評估兩組臨床療效，參考《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》［4］，評估標(biāo)準(zhǔn)：顯效：排便次數(shù)≤2次/天，無粘液膿血便，無全身癥狀；有效：排便次數(shù)≤4次/天，有粘液膿血便或腹痛，無全身癥狀；無效：臨床癥狀無改善?？傆行?（顯效＋有效）/總例數(shù)×100%。比較兩組HB、ALB、ESR、CRP、PLT水平。分別于治療前、治療半年及治療1年抽取患者靜脈空腹血，采用全自動血球計(jì)數(shù)儀測定HB及PLT，采用全自動生化分析儀測定ALB，通過魏氏法自動血沉測定儀檢測ESR，利用免疫濁度分析法測定CRP水平。記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

選用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)數(shù)資料采取率（%）表示，組間對比進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料行（±s）表示，組間對比進(jìn)行t值檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組臨床療效的比較

兩組治療半年后臨床療效差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.045；P＞0.05）。觀察組治療1年總有效率高于治療半年后及對照組治療1年（χ2=11.683、17.692；均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效的比較（例，%）

二、兩組HB、ALB、ESR、CRP、PLT水平比較

觀察組HB、ALB指標(biāo)在治療前（t=4.181，4.599）、 治 療 半 年（t=7.950，9.756）、 治 療1年后（t=3.635，5.180），均成升高趨勢（均P＜0.05），ESR、CRP、PLT在治療前（t=10.789，16.959，62.326）、治療半年（t=22.270，23.002，75.209）、治療1年后（t=16.339，9.553，11.515）均呈降低趨勢（均P＜0.05）。對照組治療半年（t=4.465，4.405）及治療1年（t=3.942，3.321）HB、ALB均明顯高于治療前，ESR、CRP、PLT治療半年（t=10.743，17.248，61.852）及治療1年（t=9.670，15.893，60.567）均明顯低于治療前（均P＜0.05），而治療半年與治療1年各指標(biāo)比較無顯著差異（t=0.496，1.150，1.200，0.233，0.312；均P＞0.05）。治療1年后，觀察組HB、ALB均明顯高于對照組（t=3.893，6.240；均P＜0.05），ESR、CRP、PLT均明顯低于對照組（t=17.009，9.971，11.662；均P＜0.05）。見表2。

三、比較兩組不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.848，P＞0.05）。兩組不良反應(yīng)均屬輕度，未影響用藥療程，未經(jīng)干預(yù)2～3 d內(nèi)自行緩解，見表3。

討 論

UC是以結(jié)腸黏膜炎癥反復(fù)發(fā)作的一種腸道炎性疾病，其治療目的主要為控制癥狀、減少復(fù)發(fā)，對于輕型首選藥物為5-氨基水楊酸類藥物（5-ASA），對于急性發(fā)作期、重癥以及對5-ASA療效差的患者則選用糖皮質(zhì)激素，部分患者激素治療效果差，則選用免疫抑制劑如AZA，但仍有部分人控制不佳［5］。最近有學(xué)者［6］提出MTX可用于AZA干預(yù)無效的患者，具體療效不明。針對這一問題進(jìn)行了本次研究。

表2 兩組HB、ALB、ESR、CRP、PLT水平比較（±s）

表2 兩組HB、ALB、ESR、CRP、PLT水平比較（±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與治療半年比較，△P＜0.05

組別HB（g/L） ALB（g/L） ESR（mm/h）治療前 治療半年 治療1年 治療前 治療半年 治療1年 治療前 治療半年 治療1年觀察組（n=46）86.94±10.2196.43±11.52#105.31±11.89#△ 30.24±5.4835.51±5.54#41.51±5.60#△ 36.81±5.5826.57±3.21#16.34±2.78#△對照組（n=46）86.84±10.1196.98±11.61# 95.78±11.59# 30.74±5.2935.72±5.49#34.41±5.31# 36.91±5.6027.67±3.23#26.51±3.48#t值 0.047 0.241 3.893 0.445 0.183 6.240 0.086 1.638 15.486 P值 0.963 0.810 0.000 0.657 0.856 0.000 0.932 0.105 0.000續(xù)表2組別CRP（mg/L）PLT（×109個(gè)/L）治療前 治療半年 治療1年 治療前 治療半年 治療1年觀察組（n=46） 28.54±5.41 13.51±2.62# 8.59±2.31#△ 351.56±13.24 185.24±12.34# 156.51±11.58#△對照組（n=46） 28.72±5.43 14.43±2.60# 13.18±3.02# 351.36±13.14 188.59±12.56# 185.42±12.98#t值 0.159 1.690 8.188 0.073 1.290 11.272 P值 0.874 0.094 0.000 0.942 0.200 0.000

表3 兩組不良反應(yīng)的比較（例，%）

本次研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)MTX治療后，患者癥狀可緩解，并且隨著用藥時(shí)間的增加，臨床療效增加。這可能與MTX可以抑制二氫葉酸還原酶，阻止DNA合成，達(dá)到抗炎效果相關(guān)。根據(jù)李玥［7］關(guān)于免疫抑制劑用于炎性腸炎的治療機(jī)制的研究可知MTX具有較好的抗炎效果，可用于難治性UC患者的治療，這與本文研究結(jié)果相符。根據(jù)當(dāng)前的研究可知HB、ALB與體內(nèi)營養(yǎng)水平相關(guān)，PLT與凝血功能相關(guān)，CRP、ESR與體內(nèi)炎癥水平相關(guān)。其中炎癥水平與UC病情相關(guān)，炎癥越重病情越重［8］。本次研究發(fā)現(xiàn)隨著MTX治療時(shí)程的延長，HB和ALB逐漸升高，CRP、ESR、PLT逐漸減低，這說明MTX治療UC隨著用藥時(shí)程的延長，體內(nèi)營養(yǎng)狀況及凝血功能逐漸好轉(zhuǎn)，同時(shí)炎癥反應(yīng)逐漸減輕，UC病情逐漸緩解。王玉霞［9］關(guān)于MTX用于治療難治性UC的研究中同樣也得出MTX治療難治性UC療效好，與本文研究結(jié)果相符。本次研究還發(fā)現(xiàn)隨著用藥時(shí)間的延長不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯增加，這說明在本次研究期限內(nèi)MTX用于治療UC安全性高。查閱相關(guān)文獻(xiàn)可知，關(guān)于MTX治療UC的期限臨床還沒有達(dá)成共識［10］。故仍期待后續(xù)的研究。

綜上，MTX用于AZA干預(yù)無效UC臨床療效佳，并可改善體內(nèi)營養(yǎng)狀況及凝血功能，同時(shí)能降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)，緩解病情，具有較好的應(yīng)用前景。

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