中國(guó)10家腫瘤?？漆t(yī)院2013年至2016年應(yīng)用鎮(zhèn)痛治療藥物使用趨勢(shì)分析*

癌癥患者的病程中，疼痛是最常見(jiàn)的癥狀之一，80%的惡性腫瘤患者受其影響，嚴(yán)重降低了生存質(zhì)量［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)約1/4新診斷惡性腫瘤患者，1/3正在接受治療的患者中3/4晚期腫瘤患者合并疼痛。藥物治療是緩解疼痛的最常用方法，WHO在1986年發(fā)布了癌癥三階梯止痛治療原則，我國(guó)于2011年發(fā)布《癌癥疼痛診療規(guī)范（2011年版）》，同時(shí)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年定期發(fā)布成人癌痛指南，對(duì)癌痛藥物的合理使用提出了規(guī)范化要求和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。本研究對(duì)中國(guó)10家腫瘤?？漆t(yī)院2013年至2016年鎮(zhèn)痛治療藥物使用情況進(jìn)行調(diào)查分析，為臨床合理使用鎮(zhèn)痛藥物提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源

數(shù)據(jù)來(lái)自中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)《醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目》數(shù)據(jù)庫(kù)中2013年至2016年中國(guó)10家腫瘤?？漆t(yī)院腫瘤患者用于鎮(zhèn)痛治療藥物的門診處方及住院醫(yī)囑處方數(shù)據(jù)。鎮(zhèn)痛治療藥物包括《癌癥疼痛診療規(guī)范（2011年版）》和NCCN指南中提出的鎮(zhèn)痛藥物及輔助鎮(zhèn)痛藥物。

1.2 調(diào)查方法

每月隨機(jī)抽取3～4 d日期，周末節(jié)假日除外，每季度共10 d，每年4個(gè)季度共40 d生成隨機(jī)抽樣日期表。每年按照隨機(jī)抽樣日期表抽取40 d門診和住院處方數(shù)據(jù)，采集內(nèi)容包括：地區(qū)、醫(yī)院名稱、時(shí)間、處方來(lái)源、診斷、藥品編碼、藥品名稱、規(guī)格、給藥途徑、金額等。本研究提取2013年至2016年共4年腫瘤患者鎮(zhèn)痛治療藥物使用數(shù)據(jù)，利用Excel軟件對(duì)處方數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析及排序等。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

采用WHO推薦的限定日劑量（defined daily dose，DDD）為指標(biāo)的分析方法，本研究DDD參照《中國(guó)藥典》（2010年版）、《新編藥物學(xué)》（第17版）及WHO網(wǎng)站數(shù)據(jù)的規(guī)定，未收載的以藥品說(shuō)明書為準(zhǔn)。按照藥品的通用名稱統(tǒng)計(jì)鎮(zhèn)痛治療藥物的用藥金額，計(jì)算用藥頻度（DDDs）及限定日費(fèi)用（defined daily cost，DDC），并進(jìn)行排序分析。DDDs=該藥年銷售總量/該藥的DDD值。DDDs越大，說(shuō)明該藥臨床使用頻率越高，從而反映了其臨床應(yīng)用趨勢(shì)。DDC=該藥年銷售總金額/該藥的DDDs、DDC表示該藥的平均日費(fèi)用，是評(píng)價(jià)藥品銷售金額的指標(biāo)，反映藥品的總價(jià)格水平，其值越大說(shuō)明該藥給患者造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重。序號(hào)比（B/A）=某藥品用藥金額排序值（B）/該藥DDDs排序值（A）。用來(lái)衡量某藥用藥金額及用藥頻度的同步性。B/A越接近1，說(shuō)明用藥金額與頻次同步性強(qiáng)，經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益相一致＞1，說(shuō)明藥品價(jià)格較低，臨床應(yīng)用率較高，社會(huì)效益大于經(jīng)濟(jì)效益；序號(hào)比＜1，說(shuō)明藥品價(jià)格較高且臨床應(yīng)用較少，經(jīng)濟(jì)效益大于社會(huì)效益。

2 結(jié)果

2.1 鎮(zhèn)痛治療藥物使用及金額基本情況

本研究腫瘤患者共3 398 441例，其中使用鎮(zhèn)痛治療藥物的患者429 663例，占總例數(shù)的12.6%；腫瘤患者的藥物總金額為39 391.29萬(wàn)元，其中使用鎮(zhèn)痛治療藥物的金額為603.01萬(wàn)元，占總金額的1.5%。其中2013年至2016年患者比例基本保持平穩(wěn)，金額呈逐年遞增趨勢(shì)，見(jiàn)表1。

2.2 不同類型鎮(zhèn)痛藥物的使用情況

本研究分析了不同類型鎮(zhèn)痛治療藥物在癌痛治療過(guò)程中使用和金額的比例，阿片類藥物使用量占總數(shù)的77.4%，金額占總數(shù)的90.9%，居于首位。其中抗驚厥藥在2013年至2016年中使用量和使用金額有所增加，非甾體抗炎藥的使用量有所下降，其他各類型鎮(zhèn)痛治療藥物在各年度使用情況基本平穩(wěn)，具體各年份使用情況，見(jiàn)表2。

表1 2013年至2016年中國(guó)10家腫瘤?？漆t(yī)院腫瘤患者鎮(zhèn)痛治療藥物使用和金額比例 %

表2 2013年至2016年中國(guó)10家腫瘤專科醫(yī)院腫瘤患者不同類型鎮(zhèn)痛治療藥物使用和金額比例 %

表2 2013年至2016年中國(guó)10家腫瘤?？漆t(yī)院腫瘤患者不同類型鎮(zhèn)痛治療藥物使用和金額比例 %（續(xù)表2）

2.3 DDDs、DDC及B/A的統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2013～2016年間，鎮(zhèn)痛治療藥物的DDDs排名變化不大，排名靠前的5種品種分別為芬太尼貼劑、艾司唑侖、羥考酮口服劑型、嗎啡口服劑型和吲哚美辛栓劑。大部分藥物的DDC值變化不大，反映其價(jià)格基本穩(wěn)定，其中DDC值≥100的藥品為丙帕他莫、噴他佐辛、布托諾菲、羥考酮注射劑及嗎啡栓劑，DDC值≤10的共有11種，其余13種藥品DDC值位于10～100。2013～2016年各類鎮(zhèn)痛治療藥物的B/A值大部分接近于1，其中位于0.5～1.5的共有17種，占總藥物種類的58.6%，其中B/A值最低的為丙帕他莫，最高的為艾司唑侖。大部分鎮(zhèn)痛治療藥物的B/A值變化不明顯，其中芬太尼貼劑、艾司唑侖、阿米替林變化較大，具體各藥物統(tǒng)計(jì)情況，見(jiàn)表3。

表3 2013年至2016年中國(guó)10家腫瘤?？漆t(yī)院腫瘤患者鎮(zhèn)痛治療藥物的DDDs、DDC及B/A

3 討論

3.1 腫瘤患者鎮(zhèn)痛藥物治療的整體趨勢(shì)

世界衛(wèi)生組織（WHO）特別強(qiáng)調(diào)對(duì)疼痛的治療［4］。口服嗎啡被廣泛接受為一線藥物，治療中度至重度癌癥疼痛［5］，2009年數(shù)據(jù)顯示，阿片類鎮(zhèn)痛藥的全球消費(fèi)量中有90%以上發(fā)生在澳大利亞、加拿大、新西蘭、美國(guó)和一些歐洲國(guó)家［6］，但在世界的許多地方，盡管倡導(dǎo)重視疼痛治療，其普遍性仍有限［7-8］。癌痛控制在我國(guó)經(jīng)歷了二十幾年的發(fā)展，無(wú)論在嗎啡消耗量還是醫(yī)務(wù)人員接受專業(yè)培訓(xùn)從而規(guī)范化治療上均有很大提高。WHO將嗎啡消耗量作為反映一個(gè)國(guó)家或地區(qū)癌痛患者是否得到合理止痛治療的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，使用鎮(zhèn)痛藥的患者占全部腫瘤患者的12.6%，鎮(zhèn)痛藥金額占用藥總金額的1.5%，2013年至2016年各年度使用鎮(zhèn)痛治療藥物患者比例和鎮(zhèn)痛治療藥物金額比例變化趨勢(shì)不大。從研究結(jié)果上看，我國(guó)近4年鎮(zhèn)痛治療藥物使用金額和品種基本趨于穩(wěn)定，但仍可能存在鎮(zhèn)痛藥物劑量不足或認(rèn)識(shí)存在誤區(qū)的情況。一項(xiàng)針對(duì)北京地區(qū)癌痛患者的調(diào)查顯示，僅11.6%的患者表示了解癌痛知識(shí)，52.4%的患者只是部分了解，高達(dá)36%的患者不了解，同時(shí)有66%的患者仍有重度及以上疼痛，對(duì)既往癌痛治療的滿意度也僅為13%［9］。因此還需要從醫(yī)患雙方來(lái)加強(qiáng)我國(guó)鎮(zhèn)痛治療的力度和合理性［10］。

3.2 各類鎮(zhèn)痛藥在不同程度癌痛患者中的應(yīng)用

本研究對(duì)不同類型鎮(zhèn)痛治療藥物的使用情況進(jìn)行了分析，根據(jù)癌癥疼痛規(guī)范化治療及NCCN指南要求，對(duì)癌痛的藥物治療采取三階梯治療原則。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Preventon，CDC）指出處方阿片類藥物的供應(yīng)量持續(xù)升高，1999年至2014年美國(guó)處方阿片類藥物的銷量幾乎翻兩番，但美國(guó)報(bào)道的疼痛程度并未完全改變。在這段時(shí)間里，因阿片類藥物過(guò)量死亡的人數(shù)也隨之增加［11］。2015年“全國(guó)藥物使用和健康調(diào)查”估計(jì)，僅在美國(guó)就有1 250萬(wàn)例不當(dāng)?shù)陌⑵愃幬锾幏?，其中阿片過(guò)量導(dǎo)致33 091例死亡［12］。

盡管阿片類藥物廣泛用于治療與癌癥有關(guān)的疼痛，但完全緩解幾乎是不可能實(shí)現(xiàn)的。在某些情況下，非傳統(tǒng)的可稱為輔助鎮(zhèn)痛藥的藥物可以與阿片類藥物聯(lián)合給藥［13］。有研究表明，阿片類藥物聯(lián)合非甾體抗炎藥及輔助鎮(zhèn)痛藥物可以提高鎮(zhèn)痛效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生［14］。本研究結(jié)果提示目前癌痛的治療仍以阿片類藥物為主，且2013年至2016年使用量及金額趨于平穩(wěn)。非甾體抗炎藥物近年的使用量有所下降，由于該類藥物具有天花板效應(yīng)，長(zhǎng)期使用對(duì)肝腎毒性較大，因此指南中限制了該類藥在癌痛治療中的使用劑量。在輔助用藥方面，本研究發(fā)現(xiàn)抗驚厥藥在4年中的使用量和使用金額有所增加。近年研究發(fā)現(xiàn)抗驚厥藥物對(duì)神經(jīng)病理性疼痛，特別是對(duì)放化療導(dǎo)致的神經(jīng)損傷所致的疼痛效果較好，許多癌痛患者伴有神經(jīng)病理性疼痛，輔助抗驚厥藥可以有效提高鎮(zhèn)痛效果，符合國(guó)內(nèi)和國(guó)際治療指南推薦標(biāo)準(zhǔn)［15］。此外，許多晚期癌癥患者發(fā)生疼痛時(shí)，抑郁、焦慮發(fā)生率較高，適當(dāng)使用抗抑郁藥物及鎮(zhèn)靜催眠抗焦慮藥物可以有效改善心情、促進(jìn)睡眠、解除憂慮和抑郁，增強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛效果，產(chǎn)生直接鎮(zhèn)痛作用，從近4年的數(shù)據(jù)中可以看出這兩類藥物的使用量和金額趨于穩(wěn)定。

3.3 鎮(zhèn)痛治療藥物的DDDs、DDC和B/A分析

從DDDs結(jié)果中看出，芬太尼透皮貼劑由于用藥方便、作用持久、生物利用度高及不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，近4年排名居于首位，而DDC值相對(duì)較好且B/A值＞1，說(shuō)明該藥物并不會(huì)給患者造成過(guò)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?？诜u考酮和嗎啡均為強(qiáng)效阿片類藥物，根據(jù)WHO三階梯治療原則，首選口服給藥，從DDDs數(shù)據(jù)可以看出，這兩種藥物仍為癌痛治療的主要藥物及應(yīng)用類型，符合癌痛治療原則。有研究顯示，從治療效果方面分析，芬太尼透皮貼、口服羥考酮及口服嗎啡在晚期癌痛治療中的療效和不良反應(yīng)相似，成本效果比較表明嗎啡片和羥考酮更佳［16］。其他藥物方面，哌替啶由于其藥理作用特點(diǎn)，鎮(zhèn)痛效果不及嗎啡的1/10，且成癮性強(qiáng)，因此美國(guó)疼痛協(xié)會(huì)和安全用藥實(shí)踐研究所不推薦其作為癌痛患者疼痛治療首選［17］。有研究指出，哌替啶的臨床應(yīng)用僅限于對(duì)其他阿片類藥物過(guò)敏或不能耐受的患者［18］。本研究DDDs提示哌替啶在近4年的使用上呈逐年下降的趨勢(shì)。在本次統(tǒng)計(jì)中丙帕他莫注射液和噴他佐辛注射液DDC值較高且B/A值較低，提示該藥可能給患者造成較重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。在新劑型方面，羥考酮注射液和嗎啡栓劑在近年逐漸被臨床接受，硫酸嗎啡栓劑適用于無(wú)法口服給藥的惡性腫瘤患者［19］，但從數(shù)據(jù)分析仍不及傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物在使用頻率和經(jīng)濟(jì)效益方面有明顯優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，我國(guó)鎮(zhèn)痛藥物的使用基本符合WHO三階梯治療原則，同時(shí)逐漸聯(lián)合輔助鎮(zhèn)痛藥物提高治療效果和減輕不良反應(yīng)，個(gè)別品種可能存在經(jīng)濟(jì)效益不理想情況，需要在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步考察。在鎮(zhèn)痛治療過(guò)程中，仍要摸索鎮(zhèn)痛藥物的使用規(guī)律，給予癌痛患者充分治療，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高生存質(zhì)量。

[1]Dababou S,Marrocchio C,Scipione R,e t al.High-Intensity Focused Ultrasound for Pain Management in Patients with Cancer[J].Radio-graphics,2018,38(2):603-623.

[2]衛(wèi)生部.癌癥疼痛診療規(guī)范(2011年版)[J/OL].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志(電子版),2012,5(1):31-38.

[3]陳新謙,金有豫,湯光,主編.新編藥物學(xué)[M].第17版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:164-179.

[4]World Health Organizaton.Defniton of palliatve care[EB/OL].http://www.who.int/cancer/palliatve/defniton/en/,2017-10-28.

[5]World Health Organizaton.WHO Model List of Essental Medicines[EB/OL].http://whqlibdoc.who.int/hq/2011/a95053_eng.pdf,2017-10-28.

[6]International Narcotics Control Board.Availability of Internationally Controlled Drugs:Ensuring Adequate Access for Medical and Scientific Purposes[EB/OL].http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s21969en/s21969en.pdf,2017-11-02.

[7]Lohman D,Schleifer R,Amon JJ.Access to pain treatment as a human right[J].Bmc Medicine,2010,8(1):8.

[8]Gwyther L,Brennan F,Harding R.Advancing palliative care as a human right[J].J Pain Symptom Manage,2009,38(5):767-774.

[9]王薇,曹邦偉,寧曉紅,等.北京市癌痛控制20年進(jìn)步與挑戰(zhàn)—北京市多中心癌痛狀況調(diào)查(FENPAI4090)[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2014,20(1):63-74.

[10]王湘,寧曉紅.關(guān)于改善我國(guó)癌痛控制的思考[J].中國(guó)新藥雜志,2014,20(17):2057-2060.

[11]Chang HY,Daubresse M,Kruszewski SP,et al.Prevalence and treatment of pain in emergency departments in the United States,2000-2010[J].Am J Emerg Med,2014,23(5):421-431.

[12]Smith DE.Medicalizing the Opioid Epidemic in the U.S.in the Era of Health Care Reform[J].J Psychoactive Drugs,2017,49(2)95-101.

[13]Carlson CL.Effectiveness of the World Health Organization cancer pain relief guidelines:an integrative review[J].J Pain Res,2016,9:515-534.

[14]Portenoy RK.Treatment of cancer pain[J].Lancet,2011,377(9784):2236-2247.

[15]邵月娟,王昆.輔助鎮(zhèn)痛藥物在癌痛治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床,2015,42(10):530-534.

[16]錢嘉.多瑞吉、美施康定和奧施康定在晚期癌痛治療中的成本-效果分析[J].臨床合理用藥,2016,3(9):63-64.

[17]Institute for Safe Medication Practices.Patient-controlled analgesia:making it safer for patients[EB/OL].https://www.ismp.org/profdevelopment/PCAMonograph,2018-02-02.

[18]Latta KS,Ginsberg B,Barkin RL.Meperidine:a critical review[J].Am J Ther,2002,9(1):53-68.

[19]俞麗華,劉孟娟,王增.阿片類癌痛治療藥物制劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥物警戒,2014,11(1):19-22.