肺癌與肺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清ODF、OCIF及Ca水平的研究*

李 莉,陳保錦,劉志武,張 藝,陳 明

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院：1.檢驗(yàn)科；2.呼吸科；3.核醫(yī)學(xué)科，蘭州 730000)

骨骼是中晚期肺癌患者轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位，骨轉(zhuǎn)移后并發(fā)癥較多，表現(xiàn)為疼痛、高鈣血癥、運(yùn)動(dòng)障礙、病理性骨折等,給患者帶來(lái)極大的痛苦，減少生存期?，F(xiàn)在多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)，顯著提高肺癌的早期臨床診斷，但對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移的早期診斷缺乏相關(guān)性研究。本研究對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行破骨細(xì)胞分化因子(ODF)、破骨細(xì)胞生成抑制因子(OCIF)、血清鈣(Ca)水平的檢測(cè)，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者在唑來(lái)膦酸治療后2、4、6個(gè)月ODF、OCIF、CA的水平變化，分析其與肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床預(yù)后的相關(guān)性，為其診斷、監(jiān)測(cè)治療療效提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集該院診斷為肺癌的114例患者，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)確診。非骨轉(zhuǎn)移組51例，男35例，女16例,年齡32～78歲；小細(xì)胞癌18例，鱗癌10例，腺癌20例，腺鱗癌3例。骨轉(zhuǎn)移組63例，男41例，女22例，年齡39～75歲；小細(xì)胞癌22例，鱗癌15例，腺癌23例，腺鱗癌3例。

1.2儀器與試劑 采用Olympus AU2700全自動(dòng)生化分析儀及北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司試劑檢測(cè)Ca，ODF和OCIF采用美國(guó)Uscnlife公司試劑在全自動(dòng)酶標(biāo)儀上進(jìn)行定量分析。

1.3方法 2組患者清晨抽取空腹靜脈血5 mL,離心后血清Ca當(dāng)日檢測(cè)，剩余標(biāo)本分裝于―80 ℃冰箱保存待測(cè)ODF和OCIF水平。血清ODF 和OCIF采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法，血清Ca采用偶氮砷Ⅲ法。骨轉(zhuǎn)移組患者使用唑來(lái)膦酸鈉注射液4 mg,加入生理鹽水100 mL，快速靜脈滴注15 min，每4周為1個(gè)療程，持續(xù)6個(gè)月。采集治療前、治療后2、4、6個(gè)月的血清標(biāo)本。

2 結(jié) 果

2.12組患者各指標(biāo)結(jié)果比較 2組患者ODF和OCIF水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),2組Ca水平比較，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者各指標(biāo)結(jié)果比較

注：與非骨轉(zhuǎn)移組比較，abcP<0．01

2.2骨轉(zhuǎn)移組患者治療時(shí)各指標(biāo)變化比較 骨轉(zhuǎn)移組患者唑來(lái)膦酸治療2個(gè)月時(shí) ODF、OCIF、Ca水平與0個(gè)月比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療4個(gè)月時(shí)與0個(gè)月比較,各指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)；治療6個(gè)月時(shí)與0個(gè)月比較,各指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．01)；治療4個(gè)月時(shí)與2個(gè)月比較,各指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)；治療6個(gè)月時(shí)與4個(gè)月比較,各指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。見(jiàn)表2。

表2 骨轉(zhuǎn)移組患者唑來(lái)膦酸治療各時(shí)點(diǎn)各指標(biāo)水平變化比較

3 討 論

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率呈明顯的增加趨勢(shì),中晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為30%～40%,骨轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量下降甚至威脅生命[1-2]。目前對(duì)骨轉(zhuǎn)移的診斷一般通過(guò)X光線、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層儀(ECT)、磁共振成像(MRI) 等進(jìn)行確診，但均對(duì)早期診斷骨轉(zhuǎn)移的敏感性較差，正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層(PET) 檢測(cè)價(jià)格昂貴，不適合病情監(jiān)測(cè)。近年來(lái)，骨骼生成和破壞的特異性標(biāo)志物在骨轉(zhuǎn)移癌的早期診斷和預(yù)測(cè)的價(jià)值受到廣泛關(guān)注。骨組織是由成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨原細(xì)胞等和大量鈣化的細(xì)胞間質(zhì)組成。骨形成和骨吸收之間的平衡是由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活動(dòng)及其相互作用而決定。癌細(xì)胞原發(fā)灶的轉(zhuǎn)移是造成腫瘤轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)，ODF和OCIF是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中釋放的一對(duì)重要因子[3-4]。當(dāng)ODF受單核細(xì)胞集落因子刺激，與相應(yīng)細(xì)胞受體結(jié)合，從而刺激破骨細(xì)胞系前體轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓钠乒羌?xì)胞，使骨質(zhì)溶解破壞，在高水平時(shí)就會(huì)增加細(xì)胞活性，減少成熟破骨細(xì)胞的細(xì)胞凋亡[5]。ODF還可促進(jìn)破骨細(xì)胞生成,并激活破骨細(xì)胞活性。OCIF是腫瘤壞死因子受體家族的成員，在體外OCIF抑制破骨細(xì)胞的形成，在體內(nèi)OCIF抑制骨吸收[6-7]。

本研究結(jié)果顯示，2組患者ODF和OCIF水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．01)。趙雪志等[8]研究發(fā)現(xiàn)OCIF在骨轉(zhuǎn)移組水平升高；譚云昌[9]也研究報(bào)道，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清ODF和OCIF水平顯著增高。說(shuō)明ODF和OCIF都參與了骨轉(zhuǎn)移,ODF和OCIF水平均增高,ODF可促進(jìn)骨質(zhì)破壞的作用，OCIF具有抑制作用，但ODF的破壞活力強(qiáng)于OCIF的抑制活力,造成骨轉(zhuǎn)移部位的溶骨性破壞。提示ODF和OCIF對(duì)診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移具有一定的臨床價(jià)值,可作為重要的參考指標(biāo)。骨轉(zhuǎn)移的病理基礎(chǔ)主要是腫瘤細(xì)胞與破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞間的相互作用，當(dāng)骨質(zhì)破壞以溶骨性為主時(shí)大量骨基質(zhì)被破壞，釋放出的Ca超過(guò)腎和腸清除Ca的能力，導(dǎo)致患者Ca水平明顯升高。本研究結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移組患者血清Ca高于非骨轉(zhuǎn)移組(P<0.05)。有研究報(bào)道，高水平Ca(>2.65 mmol/L)是影響前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。有關(guān)研究表明，血清Ca水平升高與肺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)，但與骨轉(zhuǎn)移類(lèi)型無(wú)關(guān)，提示Ca水平對(duì)評(píng)價(jià)骨病灶的進(jìn)展具有重要的意義[11]。

唑來(lái)膦酸作為第3代雙磷酸鹽，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療藥物，能抑制破骨細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡[12-13]。通過(guò)與骨表面的羥磷灰石結(jié)合而阻止骨和軟骨礦物質(zhì)的再吸收，同時(shí)唑來(lái)膦酸還可抑制腫瘤細(xì)胞釋放細(xì)胞因子引起的破骨細(xì)胞活性增加和骨鈣釋放，可減輕骨轉(zhuǎn)移疼痛、降低Ca水平[14-15]。本研究結(jié)果表明，骨轉(zhuǎn)移組患者接受唑來(lái)膦酸治療后，ODF水平在用藥后2、4、6個(gè)月逐漸降低，說(shuō)明破骨細(xì)胞的活性下降，溶骨能力減弱。OCIF水平在用藥后2、4、6個(gè)月逐漸升高，提示OCIF抑制了破骨細(xì)胞的分化形成及功能，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，增加成骨細(xì)胞合成的能力。通過(guò)監(jiān)測(cè)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者接受唑來(lái)膦酸治療后血清Ca水平變化，發(fā)現(xiàn)Ca水平在用藥后2、4、6個(gè)月逐漸降低，說(shuō)明唑來(lái)膦酸促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制骨基質(zhì)分解和骨鹽溶解，從而降低Ca水平[16]。趙曉亮[17]研究顯示，唑來(lái)膦酸能改善肺癌骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛和高鈣血癥。提示血清Ca在骨轉(zhuǎn)移治療過(guò)程中具有很好的相關(guān)性，對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療及療效的觀察有廣泛的應(yīng)用前景。

綜上所述，肺癌骨轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，研究過(guò)程中對(duì)病例選擇、檢測(cè)方法、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的不同可能可導(dǎo)致不同的結(jié)論。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測(cè)血清ODF、OCIF、Ca水平可作為肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)其治療及療效具有臨床價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1]韓雪,喬鵬,謝夢(mèng),等.2002-2010年上海市楊浦區(qū)居民肺癌發(fā)病與死亡分析[J].中華腫瘤雜志,2012,34(6):717.

[2]劉宇,張幸平,吳紅宇,等.258例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床及治療相關(guān)因素分析[J].中國(guó)腫瘤臨床,2012,39(13):914-918．

[3]RAFIEI S,KOMAROVA S V.Molecular signaling pathwavs mediating osteoclastogenesis Induced by prostate cancer cells[J].BMC Cancer,2013,26(13):605-607.

[4]KUSHLINSKIY N E,TIMOFEEVIU S,GERSHTEYN E S,et al.Clinical perspectives of the Study of RANK/RANKL/OPG system components in primary and metastatic bone tumor[J].Vopr Onkol,2014,60(4):413-421.

[5]HOFBAUEROF L C,KHOSLA S,DUNSTAN C R,et al.The rols of osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption[J].J Bone Miner Res,2000,15(1):2-12.

[6]WALSH M C,CHOI Y.Bioiogy of the TRANCE axis[J].Cytokine Growth Factor Rew,2003,14(3/4):251-263.

[7]KOIDE M,MURASE Y,YAMATO K,et al.Bone morphogenetie protein-2 enhances osteoclast formation mediated by interleukin-1alpha through upregulation of osteoclast differentiation factor and cyclooxygenase-2[J].Biochem Biophys Res Commun,1999,259(1):97-102.

[8]趙雪志,李綱,王振杰,等.前列腺癌患者血清骨保護(hù)素測(cè)定的臨床價(jià)值[J].中國(guó)綜合臨床,2010,26(12)：1242-1243．

[9]譚云昌.血清破骨細(xì)胞分化因子及生成抑制因子測(cè)定在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的價(jià)值[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2014,23(1):37-40.

[10]GUPTA D,TRUKOVA K,POPIEL B,et al.The association between pre-treatment serum 25-hydroxyvitamin D and survival in newly diagnosed stage Ⅳ prostate cancer[J].PLoS One,2015,10(3):e0119690.

[11]SOYFOO M S,BRENNER K,Paesmans M,et al.Non-malignant causes of hypercalcemia in cancer patients:a frequent and neglected occurrence[J].Support Care Cancer,2013,21(5):1415-1419.

[12]SKERJANEC A,BERENSON J,HSU C,et al.The pharmacokinetics and pharmacodynamics of zoledronic acid in cancer patients with varying degrees of renal function[J].J Clin Pharmacol,2003,43(2):154-162.

[13]BODY J J,LORTHOLARY A,ROMIEU G,et al.A dose-finding study of zoledronate inhypercalcemic cancer patients[J].J Bone Miner Res,2009,14(9):1557-1561.

[14]COLEMAN R,GNANT M.New results from the use of bisphosphonates in cancer patients[J].Curr Opin Support Palliat Care,2009,3(3):213-218.

[15]COSTA L,MAJOR P P.Effect of bisphosphonates on pain and quality of life in patients with bone metastases[J].Nat Clin Pract Oncol,2009,6(3):163-17

[16]KELLER J,CATALA-LEHNEN P,HUEBNER A K,et al.Calcitonin controls bone formation by inhibiting the release of sphingosine 1-phosphate fromosteoclasts[J].Nat Commun,2014,59(4):12-15.

[17]趙曉亮.唑來(lái)膦酸與帕米膦酸二鈉治療肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的療效與安全性對(duì)比分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2011,38(6):1179-1180.