配型血小板的療效及臨床應用

林靜霞 鄭淑慧 任 俊 高旖鑫 羅宏山 周振海

血小板輸注是臨床輸血治療的重要部分。臨床上主要用于提高患者的血小板計數，減少出血量，改善患者出血癥狀。隨著血小板的普及應用，血小板輸注的重要性已得到臨床科室的廣泛認可。因此，臨床上常采用輸注血小板來治療血小板低下或者血小板功能障礙等患者，是血液病患者與部分腫瘤患者的輔助治療方法之一。但隨著患者輸注次數的增加，刺激患者體內產生血小板抗體，血小板輸注可出現輸注無效(PTR)情況,PTR的發(fā)生不僅影響了患者的血小板輸注效果，不利于患者的治療，而且增加了輸注成本，浪費了寶貴血液資源。配型血小板則是篩選無對應血小板抗原的血小板供患者輸注，提高了血小板輸注效果。本文針對患者輸注配型血小板和隨機血小板的臨床療效進行研究分析，探尋患者血小板輸注無效的原因及降低血小板輸注無效的方法，以供臨床醫(yī)生借鑒選擇應用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

分析中山大學附屬第一醫(yī)院2016年配型血小板及隨機血小板的治療前后血小板計數等數據。

1.2 方法

根據配型血小板及隨機血小板的治療前后數據，配對比較分析患者輸注配型血小板及隨機血小板的治療效果。

1.3 申請配型血小板指征

根據《臨床輸血與檢驗》[1]定義，血小板輸注無效(PTR)：患者接受充足治療劑量的血小板輸注后處于血小板治療不應性狀態(tài)，即患者循環(huán)血液中血小板計數未見有效提高，臨床出血表現未見明顯改善?；颊呖赡艽嬖谘“逋N抗體、自身抗體及其他破壞血小板的病理因素，常見的原因是由于反復輸血產生HLA同種抗體導致血小板被破壞。對已發(fā)生輸注無效的患者，應進行血小板交叉配血試驗，選擇相配合的單個供者血小板。

1.4 主要觀察指標

血小板計數增加校正指數(CCI值)，計算公式：CCI =(輸注后血小板計數-輸注前血小板計數)(109/L)×體表面積(m2)×1 000/ 輸入血小板數(1011)，其中，體表面積(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體重(kg)+0.0152 9。輸注24 h后CCI<4 500，應考慮血小板輸注無效。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 申請配型血小板患者一般情況分析

2016年臨床開具的配型血小板申請單202人次, 患者申請配型次數不一，1～27次，成功配型人數45例。其中，男23例，女22例；年齡5～77歲，血型A型Rh(D)陽性14例，B型Rh(D)陽性11例，O型Rh(D)陽性19例，AB型Rh(D)陽性1例。患者分布為：血液科34例，胃腸外科2例，兒科血液病1例，風濕科1例，腫瘤科1例，放射治療科1例，內科ICU 1例，普內科1例，特診科1例，產科1例，器官移植科1例。診斷分別為：急性髓系白血病 21例，急性淋巴細胞白血病8例，骨髓增生異常綜合征3例，結締組織病2例，非霍奇金淋巴瘤2例，骨髓抑制1例，胎兒同種免疫血小板減少癥1例，慢性粒單核白血病1例，特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥1例，再生障礙性貧血1例，多發(fā)性骨髓瘤1例，骨髓轉移腺癌1例，臍尿管癌胃轉移、骨轉移1例，肝細胞癌1例?；颊咻斪⒕鶠闄C采血小板，均未發(fā)生輸血不良反應。見表1。

表1 2016年我院申請配型血小板患者一般情況

2.2 血小板輸注無效患者輸注配型及隨機血小板治療效果分析

通過送廣州血液中心配型室進行血小板抗體檢測及配型，成功配型后輸注配型血小板，未能夠成功配型而急需治療時輸注隨機血小板。配型血小板組的24 h后 CCI>4 500，有28例，占62.2%，血小板輸注有效率較高，而隨機血小板組的為15例，占33.3%，隨機輸注有效率較低。輸注前兩組血小板計數差異不具統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而輸注后兩組血小板計數差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組的CCI差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。輸注配型血小板后患者血小板計數升高較明顯，出血情況明顯改善。見表2。

2.3 影響血小板輸注效果的多種因素

除了常見的血小板抗體，如血小板特異性抗體HPA、同種異體抗體HLA，還有特殊的CD36抗體，也尚有一些未知的能引起臨床血小板輸注無效的其他因素。我院2016年45例配型患者中，除了未檢出抗體外，HLA陽性占比91.0%，單獨引起的占75.8%，合并HPA引起的占15.2%，還檢出1例CD36抗體陽性。該CD36抗體陽性患者，黎某某，O型Rh(D)陽性，女，37歲，廣西壯族，有反復流產史，血小板和單核細胞CD36抗原缺失。向某某A型Rh(D)陽性，黎某某丈夫，湖南漢族，39歲，血小板抗體檢測陰性，血小板和單核細胞CD36表達陽性。黎某某懷孕前六胎均為死胎。懷第七胎時，為糾正胎兒嚴重貧血和血小板低下，通過血液中心進行紅細胞和血小板配型，宮內輸注O(+)、CD36(-)洗滌紅細胞4次，0.5 U/次；宮內輸注O(+)、CD36(-)機采血小板2次，0.5 U/次，在孕31W+，急產，胎兒出生后，狀態(tài)尚可。見表3。

血小板計數24h后CCI>4500輸注前 配型血小板11.8±8.91)— 隨機血小板10.9±10.9—輸注后 配型血小板26.7±21.02)10150±105253) 隨機血小板18.1±18.54745±9589

注：兩組輸注前的血小板計數比較,1)t=-0.562,P>0.05；兩組輸注后的血小板計數比較,2)t=-3.062,P<0.05；兩組CCI比較，3)t=2.68,P<0.05

表3 2016年申請輸注配型血小板患者的血小板抗體檢出情況 n(%)

3 討論

血小板是由骨髓中成熟的巨核細胞的細胞質脫落而成的，人體血液里的血小板，正常人每立方毫米血液中大約含有10～30萬個血小板，壽命平均為8～12天，血小板本身在體內生存期較短，更新?lián)Q代快。正常人輸入血小板約3～4天進入半衰期，但存在血小板抗體的患者，輸入血小板存活期顯著縮短[1]。

患有血液病或部分腫瘤的患者常伴有血小板減少癥，需要輸注血小板，血小板通過表面多種受體和釋放血小板顆粒發(fā)揮其功能，在臨床常用于改善患者的出血癥狀，降低病死率，因此血小板輸注已成為臨床輸血治療不可替代的重要手段之一[2]。輸血安全與有效則是臨床治療關注的焦點，輸注血小板被認為是提高患者血小板計數，防止出血最為快速、有效的方法和手段。然而，輸注血小板并不是每次都能達到滿意的治療效果，特別是反復多次輸注隨機血小板的患者，體內極易產生血小板抗體，從而迅速破壞輸入的血小板并引起血小板輸注無效。隨著輸注次數的增加，血小板輸注無效的發(fā)生率也隨之增高。

血小板膜上存在HLA-A、B抗原，由于HLA抗原性較強，多次輸血后可產生HLA抗體。據統(tǒng)計，輸血達10次以上，抗體陽性率為30%～85%[1]。張秋會等[3]研究，血小板輸注無效患者中以同種HLA抗體多見，其次為HPA抗體，少數為血小板自身抗體，血小板同種抗體陽性率隨輸血次數增多而增高。韓文導等[4]研究，反復輸血(≥3次)患者中血小板抗體陽性患者引起PTR的比率要遠高于血小板抗體陰性患者，而且PTR的發(fā)生與患者以往輸血次數呈正相關，因此對反復輸血患者，再次輸注前有必要進行血小板抗體檢測，對于后續(xù)配型輸注及節(jié)約輸注成本具有重要的指導意義。毛淑清等[5]研究，患者機體對來自不同血小板抗原刺激可產生不同類型的血小板抗體，血小板抗體的檢測對臨床有著重要的診療作用。反之，長期隨機輸注血小板后可出現輸注無效狀態(tài)，導致患者因血小板計數持續(xù)低下而導致自發(fā)出血或出血不止情況，甚至引發(fā)死亡。

血小板輸注無效原因：(一)非免疫性因素：①血小板質量情況：如血小板數量不足或保存失當等；②患者并發(fā)癥：患者是否存在發(fā)熱、嚴重感染、脾亢、彌散性血管內凝血DIC等狀況；(二)免疫性因素：①同種異體免疫作用：HLA-Ⅰ類抗體、HPA抗體、ABO血型抗體、CD36抗體，其中，HLA-Ⅰ類抗體導致的輸注無效最多，占70%～80%[1]；②自身免疫作用：例如特發(fā)性血小板減少癥(ITP)患者；③藥物免疫作用：肝素、奎寧、頭孢菌素、苯巴比妥、消炎痛、安替比林等；④其它因素：臨床上存在輸注無效但未檢出血小板抗體。針對患者的非免疫性因素，要積極治療，盡量避免。針對免疫性因素應采用血小板交叉配型，輸注配型相合的血小板[6-8]。

在本研究中，絕大多數患者為血液系統(tǒng)的疾病，在這些患者中，血液病患者占88.9%，其他的腫瘤疾病占11.1%，證實血液病患者及部分腫瘤患者需反復多次輸注血小板。通過對比分析，配型血小板組的24 h后CCI>4 500，有28例，占62.2%，血小板輸注有效率較高，而隨機血小板組的為15例，占33.3%，隨機輸注有效率較低。輸注前兩組血小板計數差異不具統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而輸注后兩組血小板計數差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組的CCI差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。輸注配型血小板后患者血小板計數升高較明顯，出血情況明顯改善，輸注配型血小板療效確切。

王嘉勵等[9]研究49名患者24 h后CCI值顯示:配型相合的血小板輸注效果明顯優(yōu)于輸注隨機單采血小板。每例患者初次及末次交叉配型的平均反應性分別為36.64%及29.01%，差異不具有統(tǒng)計學意義，表示長期輸注配型血小板的患者其免疫反應性無進一步增加的傾向。鑒于絕大多數患者對血小板配型有比較穩(wěn)定的反應，再次肯定了配型血小板對于輸注無效患者的長期療效，所以長期輸注配型血小板對于需要反復輸注血小板患者將是持續(xù)有效的。金富國等[10]研究，大劑量免疫球蛋白對血小板輸注無效的治療效果確切，效果優(yōu)于單獨應用配型血小板，無明顯不良反應。大劑量免疫球蛋白聯(lián)合配型血小板在血小板輸注無效預防中的臨床治療效果確切，所以也可給輸注無效患者聯(lián)合運用免疫球蛋白和配型血小板。對PTR的處理方案，除大劑量免疫球蛋白注射外，還可使用白細胞濾器進行輸注前濾過，白細胞過濾器可以去除原制品中98%的白細胞，血小板回收率達85%,可以延緩白細胞表面抗原引起的PTR[11-12]。因此，臨床也會根據患者情況加用血小板濾器進行血小板輸注。雖然將CCI作為監(jiān)測血小板輸注效果的金標準，但是近來更多證據認為出血是實際判斷標準的終點[13-14]。臨床上，主管醫(yī)師也關注患者的出血改善情況和實驗室檢查結果改善情況這些療效。

目前，絕大多數醫(yī)院未對患者進行血小板抗體篩查，給患者輸注隨機血小板，或急需血小板時，即使血小板抗體篩查陽性也為患者輸注隨機血小板，使得血小板輸注后計數不上升或達不到預期數值，導致輸注無效頻繁發(fā)生[15-17]。隨機輸注血小板的后果：患者病情得不到改善，病危甚至死亡；浪費財力、物力；浪費寶貴的血小板資源；也不利于輸血業(yè)務水平的提高。有條件的輸血科，對于需多次輸注或有無效輸注史的患者，應進行血小板抗體篩查和特殊配型，輸注配合的血液，以減少PTR的發(fā)生，保證血小板輸注的有效性，達到節(jié)約血液資源，減輕患者負擔的目的。同時在臨床工作中，臨床醫(yī)生要實施輸血治療前也應嚴格掌握輸注指征，充分做好輸血療效評估，盡量做到少輸血甚至不輸血，最大限度地減少輸血次數及輸血頻率，從而降低血小板抗體陽性率。此外在輸注血液制品時，盡量選擇加用濾除白細胞濾器。對于需要多次輸血治療的患者(特別是血液病等疾病患者)，建議將血小板抗體檢測納入常規(guī)抗體篩查中，一旦檢出血小板抗體，當需要輸注血小板時，選擇ABO同型HLA和HPA交叉配型相合，同時濾除白細胞再進行輸注，這樣有針對性地解決了免疫因素所導致PTR的實質性問題，提高了血小板輸注的療效，進一步減少輸血反應的發(fā)生，又避免或減少因PTR所造成的血液資源和經濟上的浪費，保證了臨床治療效果。這為我院輸血科開展血小板抗體檢測提供了堅實的理論基礎和開闊的前景，我院開展后將可對患者進行血小板抗體檢測，建議篩查陽性的患者輸注配型血小板。

總之，配型血小板對于血小板輸注無效患者的長期療效明顯優(yōu)于隨機血小板。HLA和/或HPA同種免疫反應是引起臨床上血小板輸注無效的重要因素，對于需要反復輸注血小板的患者而言，輸注配型血小板是一項快速、有效的治療措施。

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