H7N9禽流感防控展示我國傳染病防治能力和水平

潘鋒

“2017年國家科學(xué)技術(shù)獎勵大會”2018年1月8日在北京舉行，由中國工程院院士、傳染病診治國家重點實驗室主任李蘭娟教授領(lǐng)銜，聯(lián)合中國疾病預(yù)防控制中心、汕頭大學(xué)等11家單位共同完成的“以防控人感染H7N9禽流感為代表的新發(fā)傳染病防治體系重大創(chuàng)新和技術(shù)突破”項目獲2017國家科學(xué)技術(shù)進步獎特等獎，這也是該獎項設(shè)立以來我國衛(wèi)生計生系統(tǒng)和教育系統(tǒng)首次獲此殊榮。

2018年1月20日，由《健康報》社主辦的“2018年中國衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新發(fā)展高峰論壇”上，李蘭娟教授向記者介紹說，在傳染病防治和新藥創(chuàng)制兩個國家重大科技專項的支持下，為有效應(yīng)對新發(fā)傳染病，傳染病診治國家重點實驗室研究團隊集中我國優(yōu)勢力量承擔國家重大任務(wù)，創(chuàng)建國家平臺，協(xié)同創(chuàng)新，聯(lián)合攻關(guān)，在發(fā)現(xiàn)新病原、確認感染源等方面取得了六項重大創(chuàng)新和技術(shù)突破，成功防控了2013年人感染H7N9禽流感病毒疫情，這是中國整體醫(yī)療衛(wèi)生水平提高的表現(xiàn)。

傳染病始終威脅人類健康

李蘭娟教授首先介紹說，人類的生存史就是與傳染病斗爭的歷史，而傳染病也始終是威脅人類健康的重大疾病。近百年來，全球就曾發(fā)生多次流感大流行，當前新發(fā)突發(fā)感染病依然嚴重威脅人類的生存，防治形勢十分嚴峻。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報告，2012年全球前10位死亡原因，感染性疾病占3種（腹瀉病、結(jié)核、艾滋?。籐ANCET統(tǒng)計2015年全球前10位死亡原因，感染性疾病占4種（結(jié)核、艾滋病、下呼吸道感染、腹瀉?。?，在全球每年5 700萬死亡人口中，就有1 490萬人死于感染病。

李蘭娟教授說，傳染病防控是健康中國的重要內(nèi)容之一，也是國家重大任務(wù)和能力的體現(xiàn)?！笆の濉逼陂g，國家將重大傳染病防治作為16個重大科技專項之一給予支持，并將重大感染性疾病防治列入《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展綱要（2006-2020）》。傳染病防控有許多關(guān)鍵的科學(xué)問題有待探索，經(jīng)過多年的不懈努力，研究團隊建立了代表“中國模式”和“中國技術(shù)”的新發(fā)傳染病防控四大體系和兩大平臺。針對發(fā)現(xiàn)新病原，在生物學(xué)特征、變異變遷、跨種傳播等主要研究領(lǐng)域建立了病原早期快速識別體系；針對確認傳染源，在分子溯源、監(jiān)測預(yù)警方面建立了預(yù)測預(yù)警技術(shù)體系；針對明確新發(fā)傳染病發(fā)病機制問題，在免疫機制、病原毒性和器官損害等方面建立了感染和發(fā)病機制研究體系；針對傳染病高病死率，在提高臨床救治效率方面建立了病原治療、重癥救治和人工器官等危重癥救治技術(shù)體系；建立了新型疫苗研發(fā)、疫苗評價技術(shù)平臺；建立了診斷技術(shù)、診斷試劑快速研發(fā)平臺。

李蘭娟教授說，2002年11月～2003年7月，32個國家報道“SARS”病例，確診8 437例，死亡812人。中國大陸確診5 327例，348人死亡，教訓(xùn)慘痛。2013年，恰逢“SARS”之后10年，我國長三角地區(qū)突發(fā)不明原因的急性呼吸道傳染病，患者病情兇險，進展迅速，70%進展為“ARDS（呼吸窘迫綜合癥）”，病死率高達50%，黨中央、國務(wù)院對此高度重視，10年前的“SARS”悲劇是否還會重演，也引起了國內(nèi)外的極大關(guān)注。

面對人感染H7N9禽流感病毒疫情，傳染病診治國家重點實驗室緊急部署新發(fā)突發(fā)傳染病防治研究，第一時間凝練出關(guān)鍵科學(xué)問題，圍繞關(guān)鍵科學(xué)問題頂層設(shè)計，協(xié)同攻關(guān)，依靠已建立的四大體系和兩大平臺，聯(lián)合眾多國內(nèi)傳染病領(lǐng)域?qū)＜液投鄠€國家重點實驗室，獲得了一系列重大理論創(chuàng)新和技術(shù)突破，成功控制了人感染H7N9禽流感大流行，為保障人民健康和經(jīng)濟發(fā)展做出了重大貢獻。獲獎成果是國家任務(wù)、國家平臺、國家隊伍協(xié)同創(chuàng)新所取得的，展示了我國傳染病防治的能力和水平。

突破新病原識別難題

李蘭娟教授介紹，獲獎成果的第一個創(chuàng)新點是突破了新病原識別難題，創(chuàng)立了新發(fā)傳染病病原早期快速識別體系。研究團隊創(chuàng)建了全球最大的傳染病監(jiān)測網(wǎng)和數(shù)據(jù)庫，建立了40 000條病毒系列數(shù)據(jù)庫，一旦發(fā)現(xiàn)新病毒就能很快進行比對；創(chuàng)建了覆蓋全國31個省市的全球最大傳染病監(jiān)測網(wǎng)，創(chuàng)建了以深度測序和高通量數(shù)據(jù)分析為核心的新病原快速識別技術(shù)體系，這一體系實現(xiàn)了對新發(fā)病原的實時監(jiān)控，可在72 h內(nèi)完成300余種病原分析，具備1周內(nèi)確認新病原的能力，為早期發(fā)現(xiàn)新病原、監(jiān)控病原變異提供了關(guān)鍵技術(shù)。2013年突發(fā)疫情后，5 d內(nèi)確認了新型H7N9病原，向全球公布了全基因序列，速度之快超過了美國。美國CDC流感部主任Nancy J.Cox在NEJM雜志上點評稱，中國快速發(fā)現(xiàn)H7N9新病原為全球共同應(yīng)對該新發(fā)傳染病贏得了時間，做出了重大貢獻。

對于H7N9新病原的來源和演變，課題組也進行了深入的研究。首次發(fā)現(xiàn)H7N9病毒的演變及分子進化機制，為防控疫情提供科學(xué)依據(jù)。發(fā)現(xiàn)H7N9病毒是一種三源重配病毒，H7來源于長三角家鴨，N9來自韓國候鳥。通過候鳥到鴨再到雞完成“兩步重配”過程，形成一個新的病毒。WHO流感中心主任Richard Webby等在Faculty of 1000中評述稱，新病原演變和進化規(guī)律的發(fā)現(xiàn)對全球新發(fā)傳染病進化、演變和防控研究具有里程碑意義。

獲獎成果的第二個創(chuàng)新點是，創(chuàng)立了以分子分型和溯源為特色的新發(fā)傳染病預(yù)測預(yù)警技術(shù)體系和防控模式，可快速發(fā)現(xiàn)傳染源，精準防控。創(chuàng)建的云平臺通過實時監(jiān)測和預(yù)警，揭示重大新發(fā)傳染病流行規(guī)律。建立的傳染病傳播控制及評估模型，實現(xiàn)了傳染病精準防控。李蘭娟教授說，2013年H7N9禽流感疫情發(fā)生時傳染源是什么成為一個最大的難題，如果不控制傳染源，發(fā)病人數(shù)無疑將會越來越多。研究人員通過大規(guī)模的流行學(xué)調(diào)查，通過檢測活禽糞便中的病毒，最終將傳染源鎖定在活禽市場上的禽類。

研究發(fā)現(xiàn)活禽市場禽與患者的病毒基因同源性高達99.4%，說明患者感染的病毒來源于活禽市場的禽。流行病學(xué)調(diào)查顯示，82%的患者有明確的活禽市場暴露史；血清學(xué)研究顯示，活禽市場職業(yè)暴露人群有較高的抗體陽性率，職業(yè)暴露人群為6.3%，普通人群為0%，證明活禽市場是人感染H7N9禽流感病毒的源頭。這一研究為關(guān)閉活禽市場，控制H7N9大流行提供了科學(xué)依據(jù)。美國國立衛(wèi)生研究院Viboud 和Simonsen 教授在 Lancet上發(fā)表評述認為，活禽市場是H7N9禽流感傳染源頭的發(fā)現(xiàn)，對控制人感染H7N9具有重大意義。大數(shù)據(jù)分析模型研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)閉活禽市場顯著降低了H7N9禽流感的傳播風(fēng)險，取得了顯著的防控成效，降低97%的人感染風(fēng)險，迅速控制疫情，有效防止了疫情向全國的蔓延。世界衛(wèi)生組織駐華代表藍睿明博士表示：“中國應(yīng)對人感染H7N9禽流感疫情的行動非常專業(yè)有效?！?/p>

“四抗二平衡”顯著降低病死率

李蘭娟教授說，針對感染H7N9病毒后患者出現(xiàn)嚴重呼吸衰竭，病死率很高這一情況，研究團隊進行頂層設(shè)計，科研與臨床相結(jié)合，一方面積極搶救病人，一方面馬上采集血液，進行細胞因子檢測、病毒檢測等，對H7N9病毒開展了多因素、多角度的發(fā)病機制研究。從分子水平明確了病毒傳播的分子機制；基因水平明確了基因突變與致病力的關(guān)系；蛋白水平明確了病原的致病機理；結(jié)構(gòu)水平明確了病原結(jié)構(gòu)；免疫水平明確了疾病的免疫學(xué)特征；組織病理水平明確了組織病理特征，創(chuàng)立了發(fā)病機制研究新體系，該體系為快速明確新發(fā)傳染病發(fā)病機制，為新發(fā)傳染病防治提供科學(xué)依據(jù)，并在人感染H7N9禽流感防治中得到充分展示。

研究人員首次揭示了H7N9病毒從禽向人傳播的關(guān)鍵分子機制，首次發(fā)現(xiàn)H7N9病毒的雙受體結(jié)合特性，導(dǎo)致病毒既可以感染禽又可以感染人；首次發(fā)現(xiàn)病毒PB2蛋白的701位點突變導(dǎo)致病毒與哺乳動物呼吸道上皮細胞受體親和力增加，是導(dǎo)致禽傳人的關(guān)鍵分子基礎(chǔ)；首次證實了H7N9病毒可在雪貂等哺乳動物間有效傳播。馬爾堡大學(xué)病毒學(xué)家Hans-Dieter Klenk教授認為，研究揭示了該病毒（變異）有造成流感大流行的潛力，對研究病毒進化有重要作用。臨床發(fā)現(xiàn)重癥患者第6至第7天時雙肺都會出現(xiàn)嚴重水腫，通過對40多個細胞因子的檢測發(fā)現(xiàn)患者細胞因子明顯增加，首次揭示人感染H7N9禽流感病毒重癥患者存在“細胞因子風(fēng)暴”。通過對死亡病例肺組織病理組織研究，首次系統(tǒng)闡明了人感染H7N9禽流感重癥化病理機制，首次揭示出病毒在人肺組織中復(fù)制力強，是引起免疫病理損傷、導(dǎo)致患者重癥和死亡的關(guān)鍵原因，為救治提供了重要科學(xué)依據(jù)。國際科學(xué)界評價，該研究為全球人感染H7N9禽流感診治提供了指南。

李蘭娟教授介紹，面對人感染H7N9禽流感高病死率這一嚴峻的現(xiàn)實，課題組依據(jù)多年來在救治危重病人方面的經(jīng)驗積累提出了“四抗二平衡”的創(chuàng)新救治策略，“四抗”是指抗病毒，早期及時消除病原體；抗休克，維持全身臟器的有效灌注；抗低氧血癥和MODS，維持生命體征；抗感染，控制繼發(fā)感染?！岸胶狻币皇侵妇S持水電解質(zhì)平衡，維持出入量平衡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。第二個平衡是維持微生態(tài)平衡，減少繼發(fā)感染?！八目苟胶狻钡木戎尾呗栽谌烁腥綡7N9禽流感救治中得到充分展示，突破了人感染H7N9禽流感高病死率難題，顯著降低了病死率，也是獲獎成果的第四個創(chuàng)新點?！八目苟胶狻奔夹g(shù)納入《國家人感染H7N9禽流感防治指南》和世界衛(wèi)生組織臨床救治指南。在國家衛(wèi)生計生委的大力支持下，研究團隊首次系統(tǒng)揭示人感染H7N9禽流感病毒臨床特征，為全球認識人感染H7N9禽流感的發(fā)病規(guī)律，建立規(guī)范的診療體系提供了重要的支持。研究發(fā)現(xiàn)71.2%的患者發(fā)病1周內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征、肺組織實變等并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)延遲抗病毒治療及伴有基礎(chǔ)疾病是重癥和死亡的危險因素，為臨床救治提供了關(guān)鍵依據(jù)。

李蘭娟教授強調(diào)，抗病毒治療，尤其是早期抗病毒治療是人感染H7N9禽流感治療的關(guān)鍵。早期抗病毒治療有利于去除“細胞因子風(fēng)暴”始動因素，首選神經(jīng)氨酸酶抑制劑，必要時可聯(lián)合中醫(yī)藥治療。經(jīng)過對全國152例病例數(shù)據(jù)分析，48 h內(nèi)抗病毒治療H7N9患者死亡率僅為14.3%，3～5 d內(nèi)抗病毒治療患者死亡率為24.3%，而5 d以上抗病毒治療患者死亡率則高達40.4%?？剐菘酥委煹哪康氖峭ㄟ^維持全身臟器的有效灌注，避免發(fā)生進一步的多臟器損害。及時有效清除細胞因子是抗低氧血癥、預(yù)防多器官功能障礙綜合征（MODS）發(fā)生的關(guān)鍵?？估^發(fā)感染的治療原則是慎用抗生素，精準治療。國際上一直缺乏“細胞因子風(fēng)暴”治療的有效手段，研究團隊創(chuàng)造性地將李氏人工肝用于重癥人感染H7N9禽流感救治，發(fā)現(xiàn)能有效消除“細胞因子風(fēng)暴”，挽救重癥患者生命。3 h細胞因子較0 h顯著下降，24 h細胞因子輕度反彈，后續(xù)總體呈下降趨勢。人工肝顯著降低病死率，創(chuàng)建了這一呼吸衰竭救治新技術(shù)，人工肝治療適應(yīng)證首次發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。

“中國經(jīng)驗”填補疫苗研發(fā)空白

李蘭娟教授介紹，研究人員成功創(chuàng)建了新流感疫苗快速研發(fā)技術(shù)體系和平臺，利用反向遺傳技術(shù)成功研制了我國首個人感染H7N9禽流感病毒流感疫苗種子株，打破了我國流感疫苗株必須依賴國外提供的歷史，填補了我國流感疫苗株自主研發(fā)空白。疫苗種子株安全性和質(zhì)量評價達國際水平，獲臨床試驗批件2項并產(chǎn)業(yè)化，為今后新流感疫苗研發(fā)提供了關(guān)鍵技術(shù)。創(chuàng)建了我國新發(fā)傳染病診斷試劑高效快速研發(fā)平臺。H7N9病原發(fā)現(xiàn)后兩天內(nèi)成功研發(fā)檢測試劑，獲發(fā)明專利和醫(yī)療器械注冊證。檢測試劑3 d推廣至我國31個省市，5 d推廣至周邊各國，7 d由世衛(wèi)組織向全球推廣，標志著我國該領(lǐng)域技術(shù)已達國際水平，為早期診斷和控制疫情做出了巨大貢獻。

李蘭娟教授說，獲獎項目中的重大科研成果在Science、Nature、NEJM、Lancet等國際頂尖雜志發(fā)表SCI論文248篇，總影響因子1857.917，累計他引9690次，影響因子大于30分論文19篇，5篇入選中國百篇最具影響國際學(xué)術(shù)論文，獲專利17項，編寫專著25部，發(fā)布指南38個。項目組多名成員擔任世界衛(wèi)生組織傳染病防控戰(zhàn)略咨詢專家，研究成果作為國際技術(shù)指南，受世界衛(wèi)生組織委托，多次舉辦國際培訓(xùn)班向全球推廣，這也是中國科學(xué)家在新發(fā)傳染病防控史上第一次利用自主創(chuàng)建的“中國模式”技術(shù)體系，成功防控在本土發(fā)生的重大新發(fā)傳染病疫情，不僅避免了類似SARS的悲劇重演，而且新發(fā)傳染病防控四大體系和兩大平臺還在控制MERS、寨卡等傳染病的輸入和援助非洲抗擊埃博拉疫情中取得卓越成效，為全世界提供了中國經(jīng)驗，展現(xiàn)了中國力量，獲得了黨和政府的充分肯定和高度贊譽。WHO在其聯(lián)合考察報告中評述，中國對禽流感疫情的風(fēng)險評估和循證應(yīng)對，可作為今后類似事件應(yīng)急響應(yīng)的國際典范?！耙苑揽厝烁腥綡7N9禽流感為代表的新發(fā)傳染病防治體系重大創(chuàng)新和技術(shù)突破”獲獎項目取得了巨大的社會效益和經(jīng)濟效益。以遠程培訓(xùn)、現(xiàn)場指導(dǎo)學(xué)習(xí)等方式，培訓(xùn)2000多名四大體系兩大平臺技術(shù)骨干；成功控制人感染H7N9禽流感疫情，降低了發(fā)病率和死亡率，減少經(jīng)濟損失數(shù)千億元；促進了疫苗和診斷試劑產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。

李蘭娟教授最后說，新發(fā)傳染病始終是全球安全的重大威脅和人類面臨的嚴峻挑戰(zhàn)，中國需要不斷完善新發(fā)傳染病防治體系建設(shè)，繼續(xù)領(lǐng)跑世界，不斷提升國家生物安全和新發(fā)傳染病防控能力，為控制傳染病，建設(shè)健康中國，為保障國家安全和全球人民健康安全做出更大的貢獻。

專家簡介

李蘭娟，女，中國工程院院士、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任傳染病診治國家重點實驗室主任、國家傳染病學(xué)重點學(xué)科、211建設(shè)學(xué)科學(xué)術(shù)帶頭人等職。從事傳染病臨床、科研和教學(xué)工作30余年，是我國著名的傳染病學(xué)家。承擔了國家“863”“973”“十·五”攻關(guān)、國家科學(xué)基金重點項目等課題多項，發(fā)表論文300余篇，其中SCI收錄50余篇。以第一完成人獲國家科技進步獎、浙江省科技進步獎、教育部高校推廣應(yīng)用獎等多項。