三丁酸甘油酯對動(dòng)物生長和腸道屏障功能的影響及其作用機(jī)制

鄭 欣 徐樹德,* 艾慶輝 麥康森

(1.廣東溢多利生物科技股份有限公司，珠海 519060；2.中國海洋大學(xué)，農(nóng)業(yè)部水產(chǎn)動(dòng)物營養(yǎng)與飼料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，教育部海水養(yǎng)殖重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，青島 266003)

隨著集約化畜牧業(yè)養(yǎng)殖的擴(kuò)增，疾病已經(jīng)成為困擾廣大養(yǎng)殖戶的一個(gè)重大難題。而為了應(yīng)對抗生素帶來的負(fù)面效應(yīng)，歐盟已于2006年1月起全面執(zhí)行了禁用抗生素的政策[1]。因此，越來越多的研究人員開始了綠色、安全的新型飼料添加劑的研發(fā)，并已被廣泛應(yīng)用于生產(chǎn)中。三丁酸甘油酯(tributyrin，TB)是由4個(gè)碳原子組成的短鏈脂肪酸酯，經(jīng)胃腸道胰脂肪酶的催化，能夠被分解為丁酸和甘油，經(jīng)血液運(yùn)輸后到達(dá)各組織器官，然后被吸收利用。相較于丁酸，因其具有脂肪香味、且不易被胃液分解和代謝緩慢等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于畜牧業(yè)養(yǎng)殖中。研究報(bào)道，TB能夠通過維持菊黃東方鲀(Takifuguflavindus)腸道菌群平衡[2]、提高仔豬腸道免疫力[3]和增強(qiáng)建鯉(Cyprinuscarpiovar. Jian)腸道抗氧化損傷功能[4]，進(jìn)而達(dá)到促進(jìn)動(dòng)物健康生長的作用。因此，本文主要闡述TB在促進(jìn)動(dòng)物生長和維持腸道屏障功能方面的作用以及可能的作用機(jī)制。

1 TB的理化特性與代謝

1.1 理化特性

3分子丁酸和1分子甘油組成的TB，是一種短鏈脂肪酸酯，其分子式為C15H26O6，相對分子質(zhì)量為302.41，是一種無色近油狀的液體，具有脂肪的香味。因其具有不溶于水，易溶于乙醚和乙醇等有機(jī)溶劑，以及熔點(diǎn)較低和沸點(diǎn)較高的物理特性(熔點(diǎn)：-75 ℃，沸點(diǎn)：305～310 ℃)，所以在高溫、光照和制粒等條件下，其理化性質(zhì)基本無變化，適合目前各類飼料加工的生產(chǎn)工藝。

1.2 代謝

丁酸鹽在體內(nèi)代謝過程中極易在胃和小腸的上端被快速吸收，很少進(jìn)入腸道后端發(fā)揮生理效應(yīng)。而TB不易被胃酸分解，可以順利通過胃，在腸道中經(jīng)胰脂肪酶的作用后，可被緩慢分解為丁酸和甘油[5]。一方面，丁酸其極易被結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞吸收，大部分的丁酸被氧化成酮體，進(jìn)而合成ATP，為腸道細(xì)胞提供能量[6]；另一方面，丁酸在丁酸輔酶A合成酶的作用下轉(zhuǎn)化成丁酸輔酶A，然后經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)生成乙酰輔酶A，進(jìn)而參與β氧化，進(jìn)行能量代謝[7]。

2 TB對動(dòng)物生長的作用及其作用機(jī)制

2.1 TB促進(jìn)動(dòng)物生長

飼糧中添加不同水平的TB能夠促進(jìn)動(dòng)物的生長，詳見表1。在陸生動(dòng)物上的研究發(fā)現(xiàn)，每千克飼糧中添加5 g TB能夠使1～28日齡斷奶仔豬的平均日增重(ADG)提高13.64%[8]；每千克飼糧中添加1 g TB能夠使7～21日齡子宮發(fā)育遲緩(IUGR)仔豬[3]和斷奶仔豬[9]的ADG分別提高237.93%和10.65%；每千克飼糧中添加2 g TB能夠使1～42日齡肉雞[10]和艾維茵肉雞[11]的ADG分別提高6.47%和6.67%。在水生動(dòng)物上的研究也同樣發(fā)現(xiàn)，每千克飼料中添加1 g TB能夠使建鯉的增重百分比(PWG)提高13.2%[4]；每千克飼料中添加0.1 g TB能夠使菊黃東方鲀的PWG提高28.12%[2]。

表1 TB對動(dòng)物生長性能的影響

2.2 TB促進(jìn)動(dòng)物生長的可能作用機(jī)制

動(dòng)物的生長與腸道消化營養(yǎng)物質(zhì)的能力密切相關(guān)[12-13]。在豬[14]、雞[15]以及魚[16]上的研究顯示，淀粉酶、蛋白酶和脂肪酶是重要的消化酶，增加這些酶的活力能夠提高動(dòng)物腸道的消化能力。在豬[3]和菊黃東方鲀[2]上研究的發(fā)現(xiàn)，飼糧中添加TB能夠增加回腸脂肪酶活力、空腸和回腸胰蛋白酶活力，增加腸道淀粉酶活力。此外，動(dòng)物腸道的消化能力受到腸道生長發(fā)育的調(diào)控，而腸道的生長發(fā)育與腸絨毛高度和隱窩深度密切相關(guān)[17]。研究發(fā)現(xiàn)，TB的添加能夠增加斷奶仔豬回腸絨毛高度[18]；增加肉雞十二指腸和空腸絨毛高度，但對隱窩深度無顯著影響[10]；增加1～14日齡肉雞十二指腸和空腸絨毛高度，降低隱窩深度[19]；增加菊黃東方鲀前腸和后腸絨毛高度[2]；降低脂多糖(LPS)處理后肉雞回腸的隱窩深度[20]。TB促進(jìn)動(dòng)物腸道生長發(fā)育進(jìn)而促生長的機(jī)理目前尚不明確，但我們推測可能與其代謝物作為腸道上皮細(xì)胞主要能量來源有關(guān)。腸道黏膜的快速生長和發(fā)育需要有效的能量來源。Macfarlane等[6]報(bào)道，丁酸極易被結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞吸收，進(jìn)而被氧化成酮體，參與合成ATP，為腸道細(xì)胞的生長發(fā)育提供能量。

以上資料說明：TB可以通過促進(jìn)腸道的生長發(fā)育，進(jìn)而提高消化能力，最終發(fā)揮促進(jìn)動(dòng)物健康生長的作用。

3 TB維持動(dòng)物腸道屏障功能

腸道既是營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的重要場所，也是動(dòng)物抵御外界環(huán)境刺激(環(huán)境和食物中有毒有害物質(zhì)、細(xì)菌等)的重要屏障。動(dòng)物的腸道屏障主要包括微生物屏障、物理屏障、化學(xué)屏障以及免疫屏障[21]。當(dāng)動(dòng)物的腸道屏障功能受到破壞，會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，進(jìn)而易遭受病原菌侵襲，最終導(dǎo)致生產(chǎn)性能下降。

3.1 TB維持動(dòng)物腸道微生物屏障功能

數(shù)以億計(jì)的微生物定植在動(dòng)物的胃腸道內(nèi)，其含量的變化在維持胃腸道健康穩(wěn)態(tài)方面至關(guān)重要[22-23]。外界因素如飼糧組成的變化、生活方式的改變以及環(huán)境中有毒有害物質(zhì)的入侵均會影響腸道微生物的組成，進(jìn)而打破菌群平衡，引發(fā)疾病[24-25]。在肉雞上的研究發(fā)現(xiàn)，飼糧中添加TB能夠增加盲腸有益菌乳酸菌數(shù)量和減少有害菌大腸桿菌數(shù)量[7]，增加十二指腸和盲腸乳酸菌數(shù)量，降低大腸桿菌數(shù)量[10]，降低盲腸沙門氏菌數(shù)量[19]。TB在水生動(dòng)物腸道菌群影響上的研究較少，目前僅見1篇在菊黃東方鲀上的報(bào)道，該研究發(fā)現(xiàn)飼糧中添加TB能夠增加腸道需氧異養(yǎng)細(xì)菌和乳酸菌數(shù)量，降低弧菌數(shù)量[2]。TB調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)理目前尚不明確，但我們推測可能與氫離子的累積導(dǎo)致pH改變有關(guān)。研究報(bào)道，TB在胰脂肪酶的作用下，可緩慢分解為丁酸和甘油，進(jìn)入腸道后端的丁酸會被分解為丁酸根離子和氫離子，高濃度的氫離子累積會導(dǎo)致pH降低，進(jìn)而使得有害菌如大腸菌桿菌和沙門氏菌等死亡，而有益菌如乳酸桿菌，因其耐酸性則可大量增殖，進(jìn)而調(diào)整腸道菌群的組成[26]。

以上資料說明：TB可以通過增加有益菌數(shù)量和降低有害菌數(shù)量來調(diào)節(jié)腸道菌群組成，進(jìn)而維持動(dòng)物腸道的微生物屏障功能。

3.2 TB維持動(dòng)物腸道物理屏障功能

動(dòng)物腸道的物理屏障功能與上皮細(xì)胞間的緊密連接密切相關(guān)[21]。緊密連接是由多種蛋白組成的復(fù)合體，主要包括跨膜蛋白(claudin家族和occludin)和細(xì)胞質(zhì)蛋白[緊密連接蛋白(ZOs)]，在維持腸道黏膜上皮細(xì)胞的極性以及調(diào)節(jié)腸道屏障的通透性方面發(fā)揮著重要作用[27]。增加ZOs的表達(dá)，可以增強(qiáng)細(xì)胞間緊密連接的形成，進(jìn)而可以阻止細(xì)菌、毒素等大分子進(jìn)入體內(nèi)，維持腸道的物理屏障功能[28]。研究報(bào)道，飼料中添加TB能夠增強(qiáng)小鼠回腸和結(jié)腸ZO-1和occludin的蛋白表達(dá)[29]。而飼料中丁酸鈉的添加也能增加金頭鯛(Sparusaurata)前腸occludin的基因表達(dá)[30]和肉雞腸道claudin-1和occludin的基因表達(dá)[31]。

以上資料說明：TB可以通過促進(jìn)ZOs的表達(dá)，進(jìn)而維持細(xì)胞間的緊密連接，加強(qiáng)動(dòng)物腸道的物理屏障功能。

3.3 TB維持動(dòng)物腸道化學(xué)屏障功能

動(dòng)物腸道的化學(xué)屏障主要由覆蓋在腸道上皮的黏液層組成[21]。黏蛋白(mucin,Muc)是存在于黏液層中最主要的分子，是由專門的上皮細(xì)胞分泌的，能夠阻止大分子物質(zhì)(如細(xì)菌、毒素等)進(jìn)入上皮細(xì)胞層[32]。研究報(bào)道，飼料中添加丁酸鈉能夠增加金頭鯛腸道Muc13和Muc2的基因表達(dá)[30]、增加草魚腸道[33]和肉雞[31]腸道中Muc2的基因表達(dá)。而三丁酸甘油酯的酶解產(chǎn)物——丁酸，其能夠增加小鼠結(jié)腸中Muc1、Muc2、Muc3和Muc4的基因表達(dá)[34]。

以上資料說明：TB可以通過促進(jìn)Muc的分泌，加強(qiáng)動(dòng)物腸道的化學(xué)屏障功能。

3.4 TB維持動(dòng)物腸道免疫屏障功能

3.4.1 TB增強(qiáng)動(dòng)物腸道的免疫力

動(dòng)物免疫力的發(fā)揮依賴于一系列免疫物質(zhì)，如補(bǔ)體因子、免疫球蛋白和抗菌肽等[35]。Zhang等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，增加草魚腸道補(bǔ)體因子3(C3)和補(bǔ)體因子4(C4)的含量以及上調(diào)抗菌肽鐵調(diào)素(hepcidin)和β-防御素(β-defensin)的基因表達(dá)能夠增強(qiáng)草魚的免疫力。研究表明，飼糧中添加TB能夠增加IUGR仔豬回腸免疫球蛋白G(IgG)的基因表達(dá)、回腸分泌型免疫球蛋白A(sIgA)和IgG含量[3]、增加斷奶仔豬血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)和IgG含量[9]；飼糧中添加丁酸鈉能夠增加仔豬血清C3、IgG和IgM含量以及腸道黏膜漿細(xì)胞IgA+含量[37]，增加斷奶仔豬血清IgG和空腸IgA+含量[38]，增加草魚腸道溶菌酶(LZ)和酸性磷酸酶(ACP)活力、C3和C4含量、hepcidin和β-defensin 1的基因表達(dá)[33]。此外，飼糧中添加丁酸還能夠增加小雞空腸和回腸cathelicidin B1、β-defensin 9和β-defensin 14的基因表達(dá)[39]。TB調(diào)節(jié)腸道免疫物質(zhì)的機(jī)理可能與其促進(jìn)免疫細(xì)胞的生長有關(guān)。研究報(bào)道，動(dòng)物體內(nèi)含有大量與黏膜相關(guān)的淋巴組織，其中含有豐富的免疫細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等[40]。免疫細(xì)胞能夠分泌LZ、補(bǔ)體因子和免疫球蛋白等免疫物質(zhì)[41-44]。在鼠和豬上的研究發(fā)現(xiàn)，TB能夠增加鼠腸道巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞數(shù)量以及盲腸單核細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量[45]，增加豬血液淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量[46]。在肉雞上的研究發(fā)現(xiàn)，飼糧中丁酸鹽的添加能夠增加十二指腸、空腸和回腸肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和杯狀細(xì)胞[47]以及小腸肥大細(xì)胞的數(shù)量[48]。

3.4.2 TB通過緩解炎癥反應(yīng)增強(qiáng)動(dòng)物腸道的免疫力

研究顯示緩解腸道炎癥反應(yīng)能夠增強(qiáng)動(dòng)物的免疫力[36]。Wang等[49]報(bào)道，炎癥反應(yīng)主要由一系列細(xì)胞因子介導(dǎo)，包括促炎和抗炎細(xì)胞因子。已有研究表明，促炎細(xì)胞因子含量的升高和抗炎細(xì)胞因子含量的降低能夠加劇炎癥反應(yīng)，進(jìn)而破壞腸道健康穩(wěn)態(tài)[33,50]。在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的鼠腸炎模型中，TB能夠增加轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)和白介素-10(IL-10)的含量[45]。Li等[20]用LPS誘導(dǎo)肉雞腸道損傷，再用添加TB的飼糧進(jìn)行飼喂，發(fā)現(xiàn)其能夠降低十二指腸和空腸中白介素-1β(IL-1β)和白介素-6(IL-6)的含量，降低回腸中IL-1β的含量。給小鼠長期投喂高脂飼糧后，TB的再添加能夠降低巨噬細(xì)胞腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β和IL-6的含量[51]。張勇等[9]在斷奶仔豬上的研究發(fā)現(xiàn)TB能夠增加血清中白介素-2(IL-2)的含量。此外，丁酸鈉能夠降低草魚腸道TNF-α、干擾素-γ2(IFN-γ2)、IL-6和IL-8，增加白介素-4/13A(IL-4/13A)和白介素-4/13B(IL-4/13B)的基因表達(dá)[33]；降低鯉魚腸道IL-1β和TNF-α，增加TGF-β1的基因表達(dá)[1]。在人外周血單核細(xì)胞中的研究發(fā)現(xiàn)丁酸能夠抑制LPS誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生，降低TNF-α、TNF-β和IL-6的基因表達(dá)[52]。TB抑制腸道炎癥反應(yīng)的機(jī)理可能與核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號途徑有關(guān)。NF-κB在調(diào)控炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)中發(fā)揮重要作用[53]。抑制NF-κB能夠下調(diào)促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-8[54]和上調(diào)抗炎細(xì)胞因子TGF-β和IL-10的基因表達(dá)[55]。在人外周血單核細(xì)胞[52]和鼠中性粒細(xì)胞上[56]的研究發(fā)現(xiàn)丁酸能夠抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB核轉(zhuǎn)錄。此外，IκB激酶(IKK)能夠通過磷酸化核因子κB抑制蛋白(IκBα)，進(jìn)而使其與NF-κB解離，NF-κB得以轉(zhuǎn)錄入核，調(diào)控下游靶基因的表達(dá)[57]。研究發(fā)現(xiàn)丁酸能夠促進(jìn)Caco-2細(xì)胞[58]和HT-29細(xì)胞[59]中IκBα的磷酸化。Tian等[33]研究發(fā)現(xiàn)丁酸鈉能夠降低草魚腸道中IKKβ和IKKγ以及上調(diào)IκBα的基因表達(dá)。以上資料說明，TB可以通過抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，增加抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，緩解動(dòng)物腸道炎癥反應(yīng)。

3.4.3 TB通過提高抗氧化損傷功能增強(qiáng)動(dòng)物腸道的免疫力

研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激會破壞動(dòng)物腸道的免疫力[50]。丙二醛(MDA)含量的變化是評判脂質(zhì)過氧化的敏感指標(biāo)[60]。飼糧中添加TB能夠降低IUGR仔豬肝臟MDA含量[61]，能夠降低肉雞十二指腸、空腸和回腸MDA含量[20]。此外，Zhang等[62]報(bào)道，動(dòng)物機(jī)體為了抵御氧化應(yīng)激，形成了自身的抗氧化系統(tǒng)，主要包括一系列酶性抗氧化物質(zhì)和非酶性抗氧化物質(zhì)。在IUGR仔豬上的研究發(fā)現(xiàn)TB能夠增加肝臟超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)、還原型谷胱甘肽(GSH)活力和總抗氧化能力(T-AOC)以及肝臟線粒體錳-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)活力[61]。Leonel等[45]在DSS誘導(dǎo)的腸炎模型中發(fā)現(xiàn)TB能夠增加SOD和過氧化氫酶(CAT)活力，降低氫過氧化物含量。在肉雞上的研究發(fā)現(xiàn)，TB能夠增加十二指腸、空腸和回腸CAT以及空腸GPx活力[20]。灌注100 mmol/L的丁酸能夠增加人結(jié)腸黏膜中GSH含量[63]。TB提高腸道抗氧化損傷的作用機(jī)理可能與抗氧化基因表達(dá)水平的升高有關(guān)。Song等[50]研究報(bào)道，抗氧化酶的活力部分依賴于抗氧化酶的基因表達(dá)，其受到信號途徑Kelch綁定蛋白1(Keap1)/核因子相關(guān)因子2(Nrf2)的調(diào)控。研究報(bào)道，丁酸能夠增加金頭鯛腸道谷胱甘肽還原酶(GR)的基因表達(dá)[30]，能夠增加人肺癌細(xì)胞谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)的基因表達(dá)[64]，增加人結(jié)腸黏膜GPx1、GPx3和GR的基因表達(dá)[63,65]，增加人結(jié)腸癌細(xì)胞GSTP1、GSTA4、GSTM2和GSTM5的基因表達(dá)[66]，增加Caco-2細(xì)胞GSTA1和GSTA2的基因表達(dá)[67]；丁酸鈉能夠抑制RAW264.7細(xì)胞中Keap1的表達(dá)[68],能夠促進(jìn)IEC-6細(xì)胞[69]和HepG2細(xì)胞[70]中Nrf2的入核。

以上資料說明：TB一方面可以通過抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞因子的表達(dá)，緩解炎癥反應(yīng)；另一方面可以通過促進(jìn)Nrf2信號途徑，上調(diào)抗氧化酶GST等的基因表達(dá)進(jìn)而增加抗氧化酶活力，緩解氧化損傷，共同達(dá)到增強(qiáng)動(dòng)物腸道免疫屏障的作用。

4 小 結(jié)

以上資料表明：飼糧中添加TB可以通過提升腸道消化能力、改善菌群平衡、增強(qiáng)緊密連接、促進(jìn)Muc分泌、提高免疫力，進(jìn)而增強(qiáng)腸道屏障功能，最終達(dá)到促進(jìn)動(dòng)物生長的目的。TB提升腸道消化能力與增加淀粉酶、蛋白酶和脂肪酶等消化酶的活力和促進(jìn)腸道絨毛生長發(fā)育有關(guān)；增強(qiáng)微生物屏障功能與促進(jìn)有益菌如乳酸菌生長和抑制有害菌如大腸桿菌生長有關(guān)；增強(qiáng)物理屏障功能與增加腸道ZOs的表達(dá)，維持細(xì)胞間的緊密連接有關(guān)；增強(qiáng)化學(xué)屏障功能與增加腸道Muc的分泌有關(guān)；增強(qiáng)免疫屏障功能與抑制NF-κB信號途徑緩解炎癥反應(yīng)和促進(jìn)Nrf2信號途徑增強(qiáng)抗氧化損傷能力有關(guān)。TB作為一種新型、綠色的飼料添加劑已經(jīng)受到廣泛關(guān)注，具有廣闊的市場應(yīng)用前景。但目前的研究僅局限在仔豬、肉雞和部分水產(chǎn)動(dòng)物上，研究不夠系統(tǒng)和深入，有待進(jìn)一步開展相關(guān)研究。

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