利伐沙班抗凝治療在改善高齡非瓣膜病房顫患者輕度認知功能障礙的價值研究

尚亮，馬慶，衛(wèi)娜，劉延梅，張靜，時曄，苗青

心房顫動（房顫）是一種常見的心律失常，且隨年齡的增長發(fā)病率呈上升趨勢，其中80歲異常人群的患病率可達7.5%。房顫的主要危害是動脈栓塞研究顯示房顫患者的卒中發(fā)生率是正常人群的5倍[1]，指南推薦對中高危房顫患者推薦應用抗凝藥物進行卒中預防[2]。目前研究發(fā)現(xiàn)，房顫是認知功能障礙的重要危險因素，二者具有獨立相關性。較無房顫病史的患者，既往無卒中的房顫患者隨訪5年后簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）評分明顯下降，部分患者出現(xiàn)認知功能障礙甚至癡呆，可能與腦灌注不足或微血栓形成有關[3]。

利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，直接抑制Xa因子發(fā)揮抗凝作用，近幾年多個國內外專家共識或指南推薦利伐沙班用于非瓣膜型房顫卒中的預防[4,5]，與華法林相比具有出血風險低的優(yōu)勢[6]，但利伐沙班抗凝治療是否在預防腦卒中的基礎上具有改善認知功能障礙的作用，目前并不清楚。本研究通過高齡非瓣膜病心房顫動患者應用利伐沙班抗凝治療，與自愿選擇阿司匹林治療患者相比，研究其MMSE、蒙特利爾認知評估表（MoCA）、日常生活活動能力評分（ADL）的變化情況，并探討在改善認知功能障礙的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組 入選2012年1月～2015年12月于陜西省人民醫(yī)院住院治療的高齡（≥75歲）非瓣膜型房顫患者52例，其中男性32例，女性20例。平均年齡（78.37±1.92）歲?；颊呔?006年歐洲阿爾茨海默病協(xié)會MCI工作小組制定的MCI診斷標準，根據(jù)CHADS2-VASc評分，患者均≥2分。

入選標準：①高齡（≥75歲）；②非瓣膜性永久性房顫。排除標準：①6個月內有活動性出血、心腦血管事件、嚴重外傷及大手術；②既往有癥狀性腦卒中病史；③心功能不全NYHAⅣ級；④肝功能異常（肝酶3倍或膽紅素2倍以上）；⑤腎功能異常（肌酐清除率低于30 ml/min）；⑥對利伐沙班過敏；⑦老年性癡呆；⑧有心肌缺血癥狀的患者；⑨行心臟或血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)下肢血栓或心臟附壁血栓者；⑩選擇華法林抗凝或既往一個月內服用過抗凝藥物的患者。最終32例患者選擇利伐沙班抗凝治療，20例患者因經(jīng)濟因素或無法長期監(jiān)測凝血指標而選擇阿司匹林進行抗凝治療，本研究經(jīng)倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集研究對象入院時的一般資料，包括性別、年齡、體質指數(shù)、吸煙、高血壓病史、糖尿病史、文化程度等指標。心臟超聲評估患者左室射血分數(shù)（LVEF）及是否存在附壁血栓。實驗室檢查收集患者同型半胱氨酸（Hcy）、血脂及凝血功能指標。根據(jù)病情給予降壓、降糖、調脂、降Hcy、改善心臟功能等治療。

1.3 觀察指標 患者均隨訪12個月，收集期間發(fā)生血栓栓塞（外周血栓栓塞、肺栓塞及腦栓塞）及出血（包括懷疑與藥物有關的皮膚粘膜出血、牙齦出血、痰中帶血、鏡下血尿或大便潛血陽性、咯血、嘔血、肉眼血尿、血便或黑便、腦出血）的情況?；颊哂诨€、6個月及12個月由專職人員采用MMSE、MoCA及ADL評分法分別評估患者的認知功能。在隨訪不同階段還進行心臟及雙下肢血管超聲檢查觀察血栓發(fā)生情況，同時觀察患者出血事件發(fā)生及凝血指標。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用統(tǒng)計軟件SPSS 20.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料數(shù)據(jù)以例數(shù)及百分數(shù)（%）表示，比較采用χ2檢驗；計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基本臨床資料比較 兩組患者在年齡、性別、體質指數(shù)、高血壓、糖尿病、LVEF、Hcy、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、凝血酶原時間、部分活化凝血酶原時間均無明顯差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者血栓及出血事件情況比較 接受治療后，利伐沙班組患者于隨訪6個月發(fā)生出血1例（便潛血陽性），隨訪1年后共發(fā)生出血2例（便潛血陽性1例、鏡下血尿1例，均未停用利伐沙班），無栓塞事件發(fā)生；阿司匹林組患者隨訪6個月發(fā)生出血1例（鼻出血，停用阿司匹林），隨訪1年栓塞事件2例（下肢動脈栓塞及腦栓塞各1例），表2。兩組患者6個月及1年出血（P=0.851）及栓塞事件（P=0.068）差異均無統(tǒng)計學意義。

2.3 兩組患者治療前后認知功能的變化比較 隨訪6個月及1年比較利伐沙班及阿司匹林兩組患者認知功能障礙情況，阿司匹林組排除2例患者（1例為隨訪出現(xiàn)腦栓塞，另1例因鼻出血停用阿司匹林）。共50例患者納入認知功能評估，兩組患者治療前MMSE、MoCA、ADL評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；隨訪6個月后利伐沙班組MoCA評分明顯高于治療前（P＜0.05），隨訪1年后利伐沙班組MMSE、MoCA、ADL評分及阿司匹林組MoCA評分均明顯高于治療前（P＜0.05）；隨后1年后利伐沙班組MMSE、MoCA、ADL評分均明顯高于阿司匹林組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

3 討論

輕度認知功能損害（MCI）是癡呆的早期階段，一旦進展到癡呆的中晚期將嚴重影響了老年人的健康，早期進行評估和干預已成為減少和延緩老年癡呆發(fā)病及進展的關鍵。神經(jīng)心理學評估是研究MCI的重要方法，通過神經(jīng)心理檢查有助于對患者認知功能進行評價，監(jiān)測認知功能的變化。常用和檢查方法包括MMSE、MoCA、ADL評分，可在執(zhí)行功能、情景、語意記憶等多角度對認知功能進行評估。由于MCI的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關，近年研究發(fā)現(xiàn)基線時存在房顫，可以作為未來MMSE下降3分、癡呆、自理能力下降、需要長期照顧的重要危險因素[7]。對于已經(jīng)發(fā)生卒中患者進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，卒中前存在房顫患者認識功能的損害程度較無房顫患者明顯升高，提示房顫與認知功能損害明顯相關[8]。一項關于房顫與認知功能的薈萃分析顯示房顫可使認知損害的風險增加1.4倍，使癡呆風險增加1.3倍，這種相關性可獨立于卒中存在[9]，探索房顫患者認知功能障礙發(fā)生的原因并及提出早期干預方案，對于尚處于MCI時期患者的干預，對于改善生活質量，延緩癡呆進展有重要價值。

表1 兩組患者基本臨床資料比較

表2 兩組患者在隨訪6個月及1年輕中度認知功能障礙的發(fā)生情況（n，%）

表3 兩組患者在隨訪6個月及1年輕中度認知功能障礙的發(fā)生情況

針對老年患者出血風險較高的特點，抗血小板藥及新型口服抗凝藥因無需監(jiān)測凝血指標仍為廣大患者的首選，一項針對中國房顫人群的研究顯示在接受抗凝治療的房顫患者中有85.6%的患者選擇了抗血小板藥物[10]。本研究入選高齡非瓣膜病房顫合并MCI患者作為研究對象，所有患者經(jīng)CHA2DS2-VASc評分均具有抗凝指證，并尊重患者意愿選擇抗凝藥物，分析利伐沙班與阿司匹林在老年患者預防血栓形成及改善認知障礙的價值。隨訪1年后記錄兩組患者出血及血栓栓塞事件顯示，利伐沙班及阿司匹林兩組出血風險相當，且均為輕微出血，未影響藥物繼續(xù)應用，說明兩種藥物在高齡患者可以安全應用；血栓事件發(fā)生方面利伐沙班組患者在隨訪過程中未出現(xiàn)血栓事件，而阿司匹林組有2例患者出現(xiàn)血栓事件，雖然最終兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，但阿司匹林組患者較利伐沙班組患者血栓事件的發(fā)生仍有升高趨勢，導致兩組差異未出現(xiàn)統(tǒng)計學意義的原因可能與樣本量不足有關。

神經(jīng)心理檢查分析兩組患者在應用藥物前后認知功能的變化，結果顯示利伐沙班組MoCA評分在隨訪6個月后即明顯高于治療前，隨訪1年后利伐沙班組MMSE、MoCA、ADL評分及阿司匹林組MoCA評分均明顯高于治療前，提示服用抗栓藥物后患者認知功能障礙的改善需要一定過程，利伐沙班組患者的認知功能障礙改善起效更快。1年后利伐沙班組患者MMSE、MoCA、ADL評分均明顯高于阿司匹林組，提示利伐沙班抗凝治療在改善患者認知功能障礙方面要優(yōu)于阿司匹林，在抗凝預防房顫栓塞的同時，對合并MCI患者同樣具有改善認知功能障礙預防癡呆的作用，其機制可能與減少微血管栓塞形成有關。

參 考 文 獻

[1]李崢,劉旭. 抗凝藥物在心房顫動治療中的新進展[J]. 中國介入心臟病學雜志,2011,19(1):50-2.

[2]老年人心房顫動診治中國專家建議寫作組. 老年人心房顫動診治中國專家建議[J]. 中華老年醫(yī)學雜志,2011,30(11):894-908.

[3]Thacker EL,McKnight B,Psaty BM,et al. Atrial fibrillation and cognitive decline: a longitudinal cohort study[J]. Neurology,2013,81(2):119-25.

[4]Kirchhof P,Benussi S,Kotecha D,et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS [J]. Eur Heart J,2016,37(38):2893-962.

[5]中華心血管病雜志血栓循證工作組. 2014 非瓣膜病心房顫動患者應用新型口服抗凝藥物中國專家建議[J]. 中華心血管病雜志,2014,42(5):362-9.

[6]Patel MR,Mahaffey KW,Garg J,et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J]. N Engl J Med,2011,365(10):883-91.

[7]Marzona I,O'Donnell M,Teo K,et al. Increased risk of cognitive and functional decline in patients with atrial fibrillation: results of the ONTARGET and TRANSCEND studies[J]. CMAJ,2012,184(6):E329-36.

[8]Horstmann S,Rizos T,Rauch G,et al. Atrial fibrillation and prestroke cognitive impairment in stroke[J]. J Neurol,2014,261(3):546-53.

[9]Forti P. Atrial fibrillation is associated with an increased risk of cognitive impairment and dementia with or without a history of clinical stroke [J]. Evid Based Med, 2014,19:e3.

[10]Cornel JH,Lopes RD,James S,et al. Anticoagulant therapy and outcomes in patients with prior or acute heart failure and acute coronary syndromes: Insights from the APixaban for PRevention of Acute ISchemic Events 2 trial[J]. Am Heart J, 2015,169(4):531-8.