復(fù)生康膠囊聯(lián)合實(shí)時虛擬導(dǎo)航射頻消融術(shù)治療原發(fā)性肝癌臨床評價

侯春光，徐 磊△

(湖北省鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中醫(yī)院，湖北 黃石 435000）

原發(fā)性肝癌為我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，手術(shù)切除為最重要的治療手段，但由于該病起病隱匿，且發(fā)展迅速，大多數(shù)患者確診時已處于晚期，無法接受手術(shù)治療[1-2]。目前，臨床對于該部分肝癌患者常采用局部消融進(jìn)行治療，療效較好，但常規(guī)超聲引導(dǎo)下的射頻消融仍存在著部分患者病灶顯示不清晰等不足，嚴(yán)重降低療效[3-4]。實(shí)時虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)可將超聲的實(shí)時簡便與CT或MRI良好的空間分辨力相結(jié)合，可有效提高射頻消融中病灶定位的準(zhǔn)確度，對于改善常規(guī)超聲中病灶顯示不清晰射頻消融的療效具有重要意義[5]。結(jié)果證實(shí)，中西醫(yī)結(jié)合治療多種惡性腫瘤常較單一西醫(yī)治療有更好的療效[6]。本研究中旨在觀察復(fù)生康膠囊聯(lián)合實(shí)時虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下的射頻消融術(shù)治療原發(fā)性肝癌的臨床療效，以期為中西醫(yī)結(jié)合治療肝癌提供更多的思路?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)組織病理學(xué)、影像學(xué)及細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，結(jié)合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，確診為具有可測量病灶的原發(fā)性肝癌；無外科手術(shù)指征或不愿接受外科手術(shù)；常規(guī)超聲造影中病灶顯示不清；預(yù)計(jì)生存期 ＞3個月，總膽紅素 ＜40 μmol／L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3．5 ×109／L，血紅蛋白≥8．0 g／L 且肝功能Child-Pugh A級和B級；參與本研究1個月內(nèi)未接收其他治療且既往未接受過介入化學(xué)治療栓塞術(shù)、局部消融等其他局部治療；本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及直系親屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫性肝炎等其他肝臟疾??；肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、彌漫型肝癌；嚴(yán)重凝血功能障礙、心血管疾病、嚴(yán)重精神??；依從性差。

病例選擇與分組：選取我院2015年1月至2017年1月我院收治的原發(fā)性肝癌患者84例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各42例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝42）

1．2 方法

對所有患者均進(jìn)行虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)的射頻消融治療，其中超聲診斷儀為奧斯威特3型、KL1型凸陣探頭，頻率1～8 MHz；利用CEUS實(shí)時超聲造影技術(shù)對患者進(jìn)行造影，機(jī)械指數(shù)＜0．05，造影劑選用聲維諾（意大利百奇科公司）；MRI所用儀器為 Siemens Magnetom TrioTim 3．0 T超導(dǎo)型磁共振儀，造影劑選用釓噴酸普胺（意大利百奇科公司）；CT為高速光C型64層螺旋CT（美國天地公司），造影劑選用非離子型對比劑（意大利百奇科公司）。實(shí)時虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)由內(nèi)置超聲工作站及磁定位組件所組成，CT／MRI圖像與超聲圖像相互融合時，應(yīng)選擇肝內(nèi)病灶用于血管均清楚顯示的延遲期圖像，并將圖像導(dǎo)入超聲儀，采用虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)對超聲圖像進(jìn)行三維重建，并分別選用門靜脈矢狀部、門靜脈右干及肝靜脈3個固定的解剖標(biāo)志點(diǎn)對圖像進(jìn)行微調(diào)，至同一解剖結(jié)構(gòu)點(diǎn)在兩類型圖像疊加完成后間距5 mm內(nèi)為止。成功融合后，各個空間位置的超聲可與CT／MRI圖像相互對應(yīng)，并由此確定超聲圖像病灶的位置。

完成上述病灶位置確證后對腫瘤組織進(jìn)行射頻消融，射頻消融系統(tǒng)為美國奧林匹斯公司雙極針冷循環(huán)系統(tǒng)，單針裸露端為3 cm，其中圖1D為典型的實(shí)時虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下的射頻穿刺圖。直徑≥15 mm病灶應(yīng)采用多次穿刺與消融，而直徑＜15 mm的病灶則只需進(jìn)行1次消融。消融結(jié)束后立刻采用CEUS實(shí)時超聲造影技術(shù)對消融范圍是否與原病灶范圍覆蓋進(jìn)行評價，若未完全覆蓋，應(yīng)繼續(xù)多次消融至完全覆蓋為止；若完全覆蓋，則消融結(jié)束。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上同時口服復(fù)生康膠囊（廣西昌弘制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20025221，規(guī)格為每粒 0．38 g），4粒 ／次，3次 ／日，療程為 3個月。

1．3 觀察指標(biāo)與近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8]

術(shù)后密切觀察兩組患者的并發(fā)癥，主要觀察指標(biāo)包括一般臨床癥狀、血常規(guī)、尿常規(guī)及心電圖等。治療前后，分別抽取患者肘靜脈血5 mL，采用高速離心機(jī)分離血清，利用單向瓊脂擴(kuò)散法檢測IgG，IgA，IgM等免疫球蛋白指標(biāo)水平，采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+及CD4+等外周血T細(xì)胞亞群指標(biāo)水平；治療前后，抽取兩組患者靜脈血5 mL，采用高速離心機(jī)分離血清，并利用酶聯(lián)免疫吸附法檢測癌胚抗原（CEA）、糖類抗原 125（CA125）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平；治療3個月后，采用上腹部增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描檢測兩組患者腫瘤體積大小，并根據(jù)mRECIST評價標(biāo)準(zhǔn)評估其近期療效。完全緩解（CR），患者腫瘤病灶均消失；部分緩解（PR），患者腫瘤病灶長徑總和降低≥30%；穩(wěn)定（SD），患者腫瘤病灶長徑總和降低＜30%或增大＜20%；進(jìn)展（PD），患者腫瘤病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。以前兩者合計(jì)為總有效。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19．0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用 χ2檢驗(yàn)；采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行總有效率比較；計(jì)量資料以±s表示，采用 t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier分析對患者生存情況進(jìn)行比較。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 射頻消融情況及并發(fā)癥

所有患者均順利完成實(shí)時虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下的射頻消融，圖像融合成功率為100．00%，完全消融率為92．86%（78 ／84），術(shù)中 CT ／MRI與超聲圖像的對位時間及中位時間分別為 9．13～22．62 min 及（17．31±1．89）min，穿刺消融時間及中位時間則分別為16．53～32．71 min及（28．23 ± 2．54）min。所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重感染、休克等嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥，觀察組術(shù)后有6例患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）明顯增高（增高幅度大于2倍），行降酶護(hù)肝治療后均于2周內(nèi)恢復(fù)至術(shù)前水平；6例患者出現(xiàn)疼痛，均給予止痛藥物口服治療并得到緩解；7例患者出現(xiàn)低熱，加強(qiáng)抗感染治療1周內(nèi)降至正常水平。對照組術(shù)后有7例患者出現(xiàn)ALT明顯增高（增高幅度大于2倍），行降酶護(hù)肝治療后均于3周內(nèi)恢復(fù)至術(shù)前水平；7例患者出現(xiàn)疼痛，均給予止痛藥物口服治療，得到緩解；4例患者出現(xiàn)低熱，加強(qiáng)抗感染治療1周內(nèi)降至正常水平。觀察組并發(fā)癥總發(fā)生率為45．24%（19 ／42），對照組為 42．86% （18 ／42），組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0．05）。

2．2 近期療效及觀察指標(biāo)

結(jié)果見表2至表4。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝42]

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（n＝42）

3 討論

射頻消融技術(shù)是一種安全、有效的肝臟腫瘤治療新方法，對無法切除原發(fā)性肝癌的治療具有較好療效，其主要原理為采用射頻電流使腫瘤細(xì)胞和組織中正負(fù)離子高速震蕩摩擦產(chǎn)熱，可造成病灶周圍血管壞死，腫瘤的供血中斷并形成隔離帶，可有效抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[9]。此外，射頻消融還能破壞腫瘤細(xì)胞中蛋白質(zhì)及內(nèi)膜性物質(zhì)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[10]。超聲是引導(dǎo)射頻消融最主要的影像學(xué)方法，但腫瘤組織位于膈頂和肋骨下等位置時，常規(guī)超聲多無法清晰地顯示腫瘤組織的實(shí)際情況，此時可導(dǎo)致穿刺位置不準(zhǔn)確，消融不完全[11]。實(shí)時虛擬導(dǎo)航是一種利用超聲和CT／MRI圖像融合的實(shí)時導(dǎo)航新技術(shù)，能將CT／MRI良好的空間分辨力與超聲實(shí)時簡便的優(yōu)點(diǎn)相結(jié)合，有效解決無法進(jìn)行射頻消融患者超聲定位效果較差這一問題[12]。

中西結(jié)合治療癌癥常較單一西藥治療具有更好的療效，且可更有效地改善患者的機(jī)體功能，延長生存時間[13]。中醫(yī)學(xué)療法的主要治療特點(diǎn)在于采取扶正培本與整體調(diào)治的原則，不僅可有效保護(hù)患者各個系統(tǒng)及臟器的正常功能，還可維持患者的機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡，對于調(diào)動人體自身的抗癌因素具有重要作用[14]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，原發(fā)性肝癌屬“ 瘕”“積聚”“臌脹”“黃疸”“肝積”“脅痛”等范疇，具體病因較復(fù)雜，多與肝郁、正氣虛損、痰飲、氣陰兩虛、瘀血、肝腎虧虛及濕熱等相關(guān)，主要由痰、熱、濕、瘀互結(jié)于肝，臟腑氣血虧虛，日久相積而成癌，故其治療大法在于扶正固本、活血化瘀[15]。復(fù)生康膠囊主要由喜樹果、黃芪、蒲葵子、絞股藍(lán)、香菇、莪術(shù)、柴胡及甘草等中藥組方，具有健脾消積、活血化瘀等功效，臨床常用于肝癌及胃癌等惡性腫瘤的治療，可有效增強(qiáng)肝癌患者免疫功能，改善臨床癥狀[16]。該方中蒲葵子、絞股藍(lán)可清濕熱，透邪外出；喜樹果、莪術(shù)清痰化濁、和胃止嘔，黃芪、香菇益氣養(yǎng)血、扶正固本，柴胡舒肝利膽、清熱利濕，甘草調(diào)和諸藥[17]。

肝癌患者射頻消融術(shù)后大部分腫瘤細(xì)胞被清除，機(jī)體對于腫瘤的負(fù)荷明顯降低，此時提高患者的免疫功能對于抑制殘存腫瘤細(xì)胞的增殖、清除微小殘留病灶具有重要意義。在本研究中，觀察組患者總有效率明顯高于對照組患者（P ＜0．05）；而 CEA，CA125，VEGF 等腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于對照組，提示在實(shí)時虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)的射頻消融術(shù)后給予復(fù)生康膠囊可進(jìn)一步提高近期療效。觀察組 IgG，IgA，IgM，CD3+，CD4+水平均明顯高于對照組，說明復(fù)生康膠囊可有效提高原發(fā)性肝癌患者的免疫力。成建萍等[18]采用常規(guī)超聲引導(dǎo)的射頻消融治療原發(fā)性肝癌，結(jié)果表明，患者腫瘤病灶平均完全消融率約為81．5%，而本研究中，患者腫瘤組織多位于膈頂和肋骨下等位置，消融難度較大，但完全消融率為92．86%，表明實(shí)時虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)的射頻消融術(shù)較常規(guī)超聲在提高消融率方面具有更大的優(yōu)勢。李凱等[19]則采用實(shí)時虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)的射頻消融術(shù)治療肝小細(xì)胞癌，并取得了較好的療效，但僅觀察了手術(shù)情況，對遠(yuǎn)期療效、近期療效等均未進(jìn)行觀察。本研究在該研究基礎(chǔ)上采用中西醫(yī)結(jié)合的方法進(jìn)行治療，同時對患者近期療效、免疫功能等指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)性觀察，具有較好的臨床意義。

表4 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（n＝42）

本研究仍存在部分不足，首先，本研究樣本量較少，后期還需通過設(shè)置多中心、擴(kuò)大樣本量等措施予以完善；其次，實(shí)時虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)的射頻消融術(shù)對于操作者的要求較高，若圖像融合時間較長，則將延長患者的手術(shù)時間，增大手術(shù)風(fēng)險，盡管在本研究中均順利完成圖像融合，但后期研究中還需不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，提高圖像融合成功率；最后，由于我院開展實(shí)時虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)的射頻消融術(shù)時間不長，故未對術(shù)后遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評估，后期研究中亦需進(jìn)行完善。

綜上所述，復(fù)生康膠囊聯(lián)合實(shí)時虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)的射頻消融術(shù)治療原發(fā)性肝癌療效較好，可有效延長患者的生存時間，提高患者免疫功能，值得研究。

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