乳腺癌小分子靶向藥物聯(lián)合用藥的研究進(jìn)展*

薛淑一 ，李明春 △

(1．青島大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系，山東 青島 266021； 2．中國(guó)人民解放軍第401醫(yī)院藥劑科，山東 青島 266071)

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病，是女性常見(jiàn)癌癥[1]，是通常發(fā)生于乳房腺上皮組織的惡性腫瘤。遺傳、環(huán)境、年齡、生活方式與飲食習(xí)慣[2]等因素使患者的HER2，BRCA1，BRCA2，RB 等基因發(fā)生突變[3-6]，進(jìn)而導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。小分子靶向治療是指在分子水平，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌靶點(diǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，特異性地與靶點(diǎn)結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡。但乳腺癌靶點(diǎn)并不單一，單純持續(xù)的單藥靶向治療可能會(huì)引起患者耐藥，故小分子靶向藥物聯(lián)合用藥已成為治療腫瘤的首選方案[7]。

1 作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

詳見(jiàn)表1。

2 聯(lián)合用藥

2．1 曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物

化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)藥物（如紫杉醇、多烯紫杉醇等）通過(guò)阻止或減緩乳腺癌癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，干擾其DNA代謝或有絲分裂而起作用，伴隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，且藥物不能區(qū)分正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死正常細(xì)胞，導(dǎo)致嘔吐、腹瀉、腎損傷、聽力下降等一系列不良反應(yīng)。2012年，歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)報(bào)道的HERA研究（中位隨訪8年）證明，曲妥珠單抗聯(lián)合治療組患者較普通化療組無(wú)病生 存 率 （disease free survival，DFS） 提 高[22]。2014 年 ，Babar等[10]發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇較普通單用紫杉醇組使晚期乳腺癌患者的總生存期（overall survival，OS）得以延長(zhǎng)。NOAH試驗(yàn)[23]證明，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組較僅用化療組的病理完全緩解（pathological complete remission，PCR）率高。曲妥珠單抗與長(zhǎng)春瑞濱的協(xié)同抗癌作用比長(zhǎng)春瑞濱單藥強(qiáng)[24]，與卡培他濱聯(lián)合治療 MBC的效果較好[25]。GBG-26／BIG03-05研究表明，曲妥珠單抗與卡培他濱的聯(lián)用可提高客觀緩解率（objective response rate，ORR），延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）。相比化療藥物，曲妥珠單抗有自身異源性低，免疫清除效應(yīng)較小、對(duì)非靶細(xì)胞殺傷作用小、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[26]，與化療藥物聯(lián)用，大大降低了化療藥物的劑量，減少毒副作用。值得注意的是，曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)增加患者患充血性心力衰竭的概率[27]。

2．2 拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱

拉帕替尼作為一種HER2與HER1受體抑制劑，亦能與化療藥物聯(lián)合。Geyer等[28]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照性中心臨床研究EGF100151中，比較了經(jīng)蒽醌類、紫杉類與曲妥珠單抗聯(lián)用治療HER2陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者失敗后，用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥治療的療效，結(jié)果表明，聯(lián)合組優(yōu)于卡培他濱單藥組。其作用機(jī)制可能是，拉帕替尼能作用于曲妥珠單抗作用不到的HER1靶點(diǎn)，抑制絡(luò)氨酸激酶的活性，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，故與卡培他濱聯(lián)用后，對(duì)于曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療失敗的患者，有著更強(qiáng)的抑制作用。2007年美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療對(duì)曲妥珠單抗耐藥的HER2陽(yáng)性的MBC患者，對(duì)于HER2陰性乳腺癌患者，雖然拉帕替尼沒(méi)有使其明顯獲益，但有延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)的趨勢(shì)[29]。

表1 乳腺癌小分子靶向藥物作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

2．3 曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼

有關(guān)新輔助治療的試驗(yàn)NeoALLTO[30]證明，曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效果明顯高于單獨(dú)使用其中任何一種藥物，PCR率顯著提高，其作用機(jī)制可能是拉帕替尼抑制絡(luò)氨酸激酶磷酸化，曲妥珠單抗與配體競(jìng)爭(zhēng)性地與HER2結(jié)合，從而抑制MAPK和AKT通路傳導(dǎo)，并通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用。兩者聯(lián)用，雙重抑制HER2靶點(diǎn)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。近期有報(bào)道稱，曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)用能有效地靶向于HER2蛋白，其中曲妥珠單抗與癌細(xì)胞表面組合，而拉帕替尼則進(jìn)入細(xì)胞EGFR區(qū)域，穿透細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)部作用于HER2蛋白，使其失去功效，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞發(fā)生殺傷作用。不到2周的聯(lián)合治療，11%的患者體內(nèi)癌細(xì)胞完全消失，17%的患者腫瘤縮小至5 mm，說(shuō)明聯(lián)合后某些患者不再需要化療[31]。因此，雙靶向藥物治療方案會(huì)更完全地阻斷HER2受體，增強(qiáng)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的療效。雙靶向治療已成為國(guó)際熱點(diǎn)，NSABP研究曲妥珠單抗和拉帕替尼分別聯(lián)合化療藥物及兩者聯(lián)用治療HER2陽(yáng)性乳腺癌，結(jié)果顯示雙靶向藥物較單靶向藥物PCR率顯著提高[32]。

2．4 貝伐單抗聯(lián)合化療藥物

貝伐單抗是重組人VEGF單克隆抗體，具有抗新生血管作用，主要以VEGF為作用靶點(diǎn)[33]。貝伐單抗是一種血管生成抑制劑，本身無(wú)抗腫瘤作用，而是破壞腫瘤血管生成達(dá)到殺滅腫瘤的目的。TNBC是指缺乏雌激素、孕激素受體，也不表達(dá)HER2的乳腺癌，約占全部乳腺癌的15%，但缺乏特異性靶點(diǎn)，多采用聯(lián)合化療的綜合療法[34]。E2100試驗(yàn)[35]發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗與紫杉醇聯(lián)合組較單藥組患者的ORR提高，PFS延長(zhǎng)。將貝伐單抗是否聯(lián)合卡培他濱進(jìn)行對(duì)比的AVF2119g試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合組不僅未能提高 PFS，也未能改善 OS；肯定了E2100試驗(yàn)提高反應(yīng)率的結(jié)果，但兩組試驗(yàn)均未能顯示對(duì)OS的影響，相反卻顯著提高了3級(jí)以上不良反應(yīng)的發(fā)生率。與GALGB 40603研究結(jié)果相同[36]。由于貝伐單抗并未使患者OS改善，且如高血壓、器官損傷、中風(fēng)等不良反應(yīng)都有所提高，藥物死亡率達(dá) 1．29%[37]，因此2011年FDA綜合考慮，取消貝伐單抗用于治療MBC的決定。雖然貝伐單抗不能應(yīng)用于乳腺癌的治療，但在結(jié)腸癌、直腸癌、腎癌、腦惡性腫瘤、肺癌等有較多應(yīng)用。

2．5 依維莫司聯(lián)合化療藥物

2011年的一項(xiàng)臨床研究顯示，治療HER2陽(yáng)性乳腺癌時(shí)，依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗可增強(qiáng)曲妥珠單抗的療效，逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗的耐藥性[38]。兩者聯(lián)合的機(jī)制主要為，曲妥珠單抗通過(guò)阻斷HER2與配體結(jié)合，影響細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡；依維莫司能阻斷乳腺癌上游信號(hào)向下游信號(hào)傳導(dǎo)，使得細(xì)胞在G1期或S期停滯，阻礙乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。兩者聯(lián)合應(yīng)用更加完全地抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。2013年，BOLERO-3研究[39]顯示，曲妥珠單抗+化療藥物組聯(lián)合依維莫司較不聯(lián)合依維莫司組腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低22%（P＝0．006 7），中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progressive free survival，mPFS）延長(zhǎng)，分別為 7個(gè)月和 5．78個(gè)月（P ＜0．01）。由于時(shí)間較短，OS結(jié)果還未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但已有明顯的分離趨勢(shì)。結(jié)果表明，依維莫司聯(lián)合組提高了乳腺癌的療效，可在臨床推薦，但不能確定是否在OS上獲益；而那些未經(jīng)曲妥珠單抗治療的激素受體陽(yáng)性患者，聯(lián)合組卻不能使患者獲益。因此，選擇依維莫司治療時(shí)還需慎重。

2．6 依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療藥物

乳腺癌的內(nèi)分泌治療主要是通過(guò)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）完成的。內(nèi)分泌治療藥物如他莫昔芬（tamoxifen，TAM）、依西美坦、氟維司群等主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制ER，降解ER，抑制雌激素的合成而達(dá)到治療乳腺癌的作用。依西美坦是一種不可逆的甾體芳香酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs），因與芳香酶的自然底物雄烯二酮結(jié)構(gòu)相似而能與其活性位點(diǎn)結(jié)合并使之失活（即“自毀性抑制”），從而降低絕經(jīng)婦女雌激素的水平。BOLERO-1試驗(yàn)中，將724例絕經(jīng)后ER陽(yáng)性、HER2陰性經(jīng)AI治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)入進(jìn)展期的患者隨機(jī)分為兩組，即依西美坦+依維莫司組和依西美坦單藥組。研究發(fā)現(xiàn)，依維莫司聯(lián)合組較依西美坦單藥組mPFS與PFS分別長(zhǎng)5．9個(gè)月和4．6個(gè)月，與GINECO試驗(yàn)的結(jié)論相似[40]。由此可見(jiàn)，依維莫司聯(lián)合他莫昔芬或依西美坦可減輕內(nèi)分泌治療的耐藥性，因此FDA 2012年7月批準(zhǔn)依維莫司的適應(yīng)證擴(kuò)大到治療激素受體陽(yáng)性、HER2受體陰性且絕經(jīng)后的晚期乳腺癌患者。

2．7 曲妥珠單抗或拉帕替尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療藥物

TANDEMⅢ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗與阿那曲唑聯(lián)用后較單藥使ER陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性MBC患者的DFS期和 OS期延長(zhǎng)，臨床獲益率（CBR）提高[41]。曲妥珠單抗與阿那曲唑分別從HER-2與ER兩個(gè)方面抑制腫瘤的發(fā)生，前者抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，后者降低患者雌激素水平，因此兩藥聯(lián)合后療效提高。

另一項(xiàng)研究EGF 30008試驗(yàn)顯示，拉帕替尼與來(lái)曲唑聯(lián)用后能降低HER陽(yáng)性乳腺癌患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者的PFS，提高患者的CBR[42]。有相關(guān)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究表明，拉帕替尼聯(lián)合來(lái)曲唑組在治療絕經(jīng)后雌激素受體陽(yáng)性、HER2受體均呈陽(yáng)性的MBC患者時(shí)，較來(lái)曲唑單藥組PFS明顯延長(zhǎng)，但中位生存期未知。這項(xiàng)試驗(yàn)促進(jìn)FDA通過(guò)了來(lái)曲唑聯(lián)合拉帕替尼治療雌激素陽(yáng)性與HER2陽(yáng)性的進(jìn)展期乳腺癌患者的治療方案[43]。

2．8 PARP抑制劑與化療藥物聯(lián)合

PARP抑制劑這一新型藥物給難治性腫瘤的治療帶來(lái)了希望，如高分化卵巢癌及TNBC。2008年12月，BiPar公司報(bào)告了BSI-201與化療方案（吉西他濱和卡鉑）聯(lián)合對(duì)TNBC的療效，表明應(yīng)用這種聯(lián)合方式的患者耐受性良好，不會(huì)產(chǎn)生額外毒性。BSI-201和化療聯(lián)用能降低化療藥物的劑量，提高療效的同時(shí)又能減少不良反應(yīng)。2011年，《新英格蘭雜志》對(duì)轉(zhuǎn)移性TNBC患者進(jìn)行PARP抑制劑Iniparib聯(lián)合化療藥物的Ⅱ期臨床研究。試驗(yàn)將123例轉(zhuǎn)移性TNBC患者隨機(jī)分為吉西他濱+卡鉑+Iniparib組與吉西他濱+卡鉑組。兩組臨床獲益率分別為56%和34%；中位無(wú)進(jìn)展生存期(mOS)分別為12．3個(gè)月和7．7個(gè)月；不良反應(yīng)無(wú)顯著性差異，Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明兩組PFS期與OS期有顯著性差異[44]。2013年，美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）報(bào)道了對(duì)早期TNBC的新輔助治療中Iniparib+卡培他濱+卡鉑聯(lián)合組PCR率高達(dá)36%，因此在早期三陰性和BRCA1／2突變?nèi)橄侔┬螺o助化療中，Iniparib+卡培他濱+卡鉑效果較好[12]。

3 展望

近年來(lái)，小分子靶向藥物由于具有特異性強(qiáng)、效果顯著、對(duì)正常組織和細(xì)胞傷害較輕等特點(diǎn)，已成為乳腺癌治療的熱點(diǎn)藥物。常見(jiàn)的乳腺癌小分子靶點(diǎn)除上述外，還有FGFR，PDGFRA等。許多學(xué)者研究認(rèn)為，針對(duì)HER2靶點(diǎn)作用的藥物臨床效果好，不良反應(yīng)少?？笻ER2藥物曲妥珠單抗與化療藥物聯(lián)用后對(duì)非靶向細(xì)胞傷害作用小，能減輕化療帶來(lái)的不良反應(yīng)；雙靶向藥物拉帕替尼與HER2抑制劑曲妥珠單抗聯(lián)用后患者不再需要化療，兩種藥物作用機(jī)制不同，能降低曲妥珠單抗的耐藥性。另有研究表明，無(wú)論是聯(lián)合治療還是雙靶向治療，都有良好的PCR率，延長(zhǎng)了晚期乳腺癌患者的生存時(shí)間[30]。因此，HER2抑制劑的聯(lián)合用藥成為乳腺癌研究的重點(diǎn)。其次，VEGF抑制劑貝伐單抗聯(lián)合化療藥物由于未明顯提高患者OS期，且具有高血壓、器官損傷、中風(fēng)等不良反應(yīng)[37]，已被停用。因此，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)綜合考慮藥物的療效與不良反應(yīng)，將不良反應(yīng)降到最低，為患者提供個(gè)性化的治療方案。再之，mTOR抑制劑依維莫司與內(nèi)分泌藥物聯(lián)用能治療ER陽(yáng)性且HER2陰性的患者，曲妥珠單抗與內(nèi)分泌藥物聯(lián)用治療ER陽(yáng)性且HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者；對(duì)TNBC的治療，由于無(wú)特異性靶點(diǎn)，需要PARP抑制劑聯(lián)合化療藥物治療。提示不同類型的乳腺癌是通過(guò)不同的機(jī)制發(fā)生，根據(jù)不同作用機(jī)制來(lái)選擇不同的藥物。最后，含F(xiàn)EGFR靶點(diǎn)的多靶點(diǎn)藥物聯(lián)合化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞，能逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性(MDR)，也能減少不良反應(yīng)，因此，多靶點(diǎn)藥物可以是未來(lái)研究乳腺癌的一個(gè)方向。FGFR與PDGRA都是具有PTK蛋白活性的跨膜糖蛋白，作用機(jī)制相似，可將FGFR抑制劑和PDGRA抑制劑聯(lián)合用于治療乳腺癌。

不斷涌現(xiàn)的小分子靶向藥物確實(shí)為乳腺癌患者帶來(lái)了不同的選擇，但乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制較復(fù)雜，不是單一的分子靶向能根除的，這需要在臨床實(shí)踐和研究中不斷積累經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)新的小分子靶點(diǎn)并結(jié)合已有的靶點(diǎn)，針對(duì)不同的乳腺癌患者研發(fā)出新的藥物。另外，靶向治療也存在很多問(wèn)題，如分子靶向藥物非常昂貴，并不是所有的乳腺癌患者都能接受；分子靶向藥物必須要很強(qiáng)的特異性才能獲得比較好的臨床效益；分子靶向藥物有許多不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥雖然解決了一部分，但整體也不容小覷。如何取長(zhǎng)補(bǔ)短，利用分子靶向藥物的長(zhǎng)處，摒棄短處，以及如何合理地聯(lián)合用藥成為分子靶向藥物未來(lái)研究的方向。

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