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    抗生素藥物合成淺談

    2018-05-22 13:06:38吳夢迪胡亮亮王妙韓延康劉利兵
    環(huán)球市場信息導報 2018年9期
    關鍵詞:內(nèi)酰胺酶細胞壁頭孢菌素

    吳夢迪 胡亮亮 王妙 韓延康 劉利兵

    新抗生素藥物合成具有較大的研究價值,有助于加快抗生素新藥的開發(fā)進程。隨著抗生素濫用導致的細菌強勢耐藥性,研發(fā)新的抗生素具有發(fā)展機遇。除了常規(guī)化學合成技術及核磁共振、質(zhì)譜、液質(zhì)連用、單晶衍射等結(jié)構分析手段,藥效學、毒理學篩選模型、計算機模擬等新興技術的廣泛應用勢必也會大大推進抗生素新藥研發(fā)的效率和準確性。結(jié)合先進的研究理念和研究技術,實現(xiàn)抗生素新藥創(chuàng)新,走自主知識產(chǎn)權的創(chuàng)新研究之路,獲得高效的抗生素,推動抗生素研發(fā)的發(fā)展??股厥悄承┪⑸锂a(chǎn)生的具有抑制或殺滅其它病原微生物的代謝產(chǎn)物。不同結(jié)構的抗生素其作用機制不同,主要通過4個途徑實現(xiàn)。了解國內(nèi)外抗生素產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀,加強自主創(chuàng)新能力,推動產(chǎn)業(yè)從“中國制造”向“中國智造”升級,已成為當前中國抗生素行業(yè)的一項迫切要求。

    新抗生素藥物合成具有較大的研究價值,有助于加快抗生素新藥的開發(fā)進程。隨著抗生素濫用導致的細菌強勢耐藥性,研發(fā)新的抗生素具有發(fā)展機遇。除了常規(guī)化學合成技術及核磁共振、質(zhì)譜、液質(zhì)連用、單晶衍射等結(jié)構分析手段,藥效學、毒理學篩選模型、計算機模擬等新興技術的廣泛應用勢必也會大大推進抗生素新藥研發(fā)的效率和準確性。結(jié)合先進的研究理念和研究技術,實現(xiàn)抗生素新藥創(chuàng)新,走自主知識產(chǎn)權的創(chuàng)新研究之路,獲得高效的抗生素,推動抗生素研發(fā)的發(fā)展。

    抗生素是某些微生物產(chǎn)生的具有抑制或殺滅其它病原微生物的代謝產(chǎn)物。包括半合成的衍生物及少數(shù)的全合成品。不同結(jié)構的抗生素其作用機制不同,主要通過4個途徑實現(xiàn):(1)抑制細胞壁的合成;(2)抑制蛋白質(zhì)的合成;(3)抑制DNA的合成;(4)感染細菌生長繁殖。從20世紀40年代青霉素的率先上市起,到70年代末喹諾酮類抗菌藥的大批量投產(chǎn),國際上已形成九大類抗生素/抗菌藥產(chǎn)品,按其上市年代順序依次為:磺胺類、青霉素與頭孢菌素(β-內(nèi)酰胺類抗生素)、四環(huán)素類、氯霉素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽性菌素類、糖肽類和喹諾酮類(沙星類)。2000年,西方國家又開發(fā)出一種全新的合成抗菌藥——惡唑烷二酮。至此,國際醫(yī)藥市場上共有十大類抗生素/抗菌藥物。各國現(xiàn)生產(chǎn)的抗生素/抗菌藥物已達一二百個品種。目前只有幾家公司正在開發(fā)7個候選抗生素,能夠治療多重耐藥的細菌,其中大部分尚未進入后期試驗階段。7種候選藥物中無一對所有臨床相關耐藥革蘭陰性菌有效:(1)頭孢唑烷/三唑巴坦:抗假單胞菌頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合(細胞壁合成抑制劑)。(2)頭孢他啶/阿維菌素(頭孢他啶/NXL104):抗假單胞菌頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合(細胞壁合成抑制劑)。(3)頭孢洛林/阿維菌素:抗MRSA頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合(細胞壁合成抑制劑)(4)碳青霉烯/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合(細胞壁合成抑制劑)。(5)普拉唑霉素為氨基糖苷抗生素(蛋白質(zhì)合成抑制劑)。(6)Eravacycline為靶向核糖體的合成四環(huán)素衍生物/蛋白質(zhì)合成抑制劑。(7)布里酰胺為肽防御蛋白模擬物(細胞膜破裂)。但在2020年之前,另外9個抗生素獲準上市看來是難以實現(xiàn)。各國政府也出臺一系列激勵政策來推動新型抗生素的研發(fā)。美國于2011年6月推出了抗生素開發(fā)激勵法案(GAIN),2015年5月英國財政部表示牽頭組織抗生素耐藥性專項研究。這方面也引起了德國荷蘭印度中國高度重視。

    目前大多數(shù)抗菌藥物是1940-1980年間用傳統(tǒng)方法發(fā)現(xiàn)的,隨著耐藥性和新病原體的出現(xiàn),新藥研發(fā)必須針對問題,改變研發(fā)策略和方法。新藥創(chuàng)制正從傳統(tǒng)的以發(fā)現(xiàn)為主向現(xiàn)代的以設計為主轉(zhuǎn)換。藥效和藥代特性不好、毒副作用大,使臨床磨損率逐年增高。

    在全球范圍內(nèi),隨著人類對抗生素需求的持續(xù)增加,抗生素的市場值也在不斷攀升。據(jù)全球行業(yè)分析公司(GlobalIndustryAnalysts)的一份調(diào)查報告顯示,近年來,全球抗生素的市場值約為250-260億美元,平均年增長率保持在8%左右。由于近年來全球各國的抗生素用量一直呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢,并且一些新型抗生素的陸續(xù)上市亦將表現(xiàn)出強勁的增長勢頭,因此將從整體上拉動全球抗生素市場的發(fā)展,使其繼續(xù)保持逐年攀升的態(tài)勢。據(jù)預測,到2010年,全球抗生素市場的銷售額將達300億美元。

    現(xiàn)階段,中國已成為全球抗生素產(chǎn)量最大的國家,尤其在一些原料藥的生產(chǎn)方面,中國擁有絕對優(yōu)勢。然而,由于中國的抗生素產(chǎn)業(yè)幾乎是靠仿制為主,并且同質(zhì)化嚴重、產(chǎn)能過剩,從而缺乏核心競爭力。因此,了解國內(nèi)外抗生素產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀,加強自主創(chuàng)新能力,推動產(chǎn)業(yè)從“中國制造”向“中國智造”升級,已成為當前中國抗生素行業(yè)的一項迫切要求。

    由于抗生素在醫(yī)療及養(yǎng)殖領域的大量使用,甚至濫用,抗生素耐藥性這一進化過程被大大加快,導致抗生素耐藥性的不斷發(fā)展,在人類致病菌、動物致病菌、動物腸道傳染病原體及人與動物共生菌中都出現(xiàn)了抗生素耐藥性,并且由單一耐藥性發(fā)展到多重耐藥性。近年來,耐藥性病原菌特別是多重耐藥菌的增多與人類研發(fā)新型抗生素進展緩慢間的矛盾日益凸顯。根據(jù)英國首相專門任命的一個獨立研究委員會的報告指出:如果抗生素耐藥性得不到有效控制,至2050年全球每年耐藥感染的死亡人數(shù)可達1 000萬,遠遠超出癌癥所導致的死亡數(shù)。基于此,研制新的抗生素迫在眉睫。

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