3-二氫吡咯烷基螺環(huán)氧化吲哚及其衍生物的合成與表征

朱文潤，鄧曉怡，魏江存，闕祖亮

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3-二氫吡咯烷基螺環(huán)氧化吲哚及其衍生物的合成與表征

朱文潤1，鄧曉怡2，魏江存1，*闕祖亮1

（1. 廣西中醫(yī)藥大學藥學院，廣西，南寧 530200；2. 廣東藥科大學藥學院，廣東，廣州 510006）

對3-二氫吡咯烷基螺環(huán)氧化吲哚及其衍生物進行了探索合成。在有機小分子堿三乙胺催化作用下，由N-2,2,2-三氟乙基靛紅酮亞胺與丁炔二酸二甲酯在二氯甲烷（DCM）溶劑中于室溫下發(fā)生3+2環(huán)合加成反應，高產率(83%~98%)獲得3-二氫吡咯烷基螺環(huán)氧化吲哚。這一合成方法具有簡單，高效，環(huán)保的特點。通過核磁共振氫譜和碳譜、高分辨質譜等手段對已合成的產物進行表征。

3-二氫吡咯烷基螺環(huán)氧化吲哚；3+2環(huán)合加成；生物活性；氟化學

3-螺環(huán)氧化吲哚廣泛存在于天然產物和藥物中，其一系列衍生物已被公認為臨床候選藥物中的關鍵結構[1-6]。如MI-219可抑制腫瘤抑制基因p53與E3泛素連接酶MDM2之間的相互作用[7]，Spirotryprostatins A能完全抑制哺乳動物Ts FT210細胞的G2/ M細胞分裂[8](Scheme1)。

Scheme 1 一些有活性的3-螺環(huán)氧化吲哚骨架

螺環(huán)骨架的復雜性給此類化合物的合成造成了一些困難，因此探討簡單、高效、快捷地合成此類化合物將具有深遠的化學合成意義以及藥學意義[9-12]。

將氟或含氟基團引入生物活性分子中可以帶來一系列積極效果[13-16]。氟掃描作為常規(guī)方法已經廣泛應用于先導藥物的開發(fā)[17-19]。因此，開發(fā)將氟摻入有機化合物的可用方法是藥物化學的高度期望[20-21]。但是通常與單氟化方法相比，選擇性引入三氟甲基進入所需位置的方法仍然受到限制[18]。由于強的吸電子能力、高的電負性和小的氟原子，引入三氟甲基常常導致分子的性質發(fā)生顯著變化[22-23]。特別是位于CF3的α位的N原子已被認為是低堿性酰胺，并且該點被認為是影響藥物受體親和力的關鍵因素之一[24]。目前，將三氟甲基引入螺環(huán)氧化吲哚衍生物中的合成報道較少。2015年王銳課題組首次報道利用N-2, 2,2-三氟乙基靛紅酮亞胺和硝基烯烴進行3+2環(huán)合加成生成3-四氫吡咯烷基螺環(huán)氧化吲哚[25]。同年王銳課題組又報道利用N-2, 2,2-三氟乙基靛紅酮亞胺和肉桂醛進行3+2環(huán)合加成生成3-四氫吡咯烷基螺環(huán)氧化吲哚[26]。2016年林寧課題組利用N-2, 2,2-三氟乙基靛紅酮亞胺和亞甲基吲哚酮進行[3+2]環(huán)加成反應，有效地將CF3基團引入到高度官能化的3,3’-吡咯烷基雙螺環(huán)氧化吲哚化合物中[27]。這些文獻均是利用N-2, 2,2-三氟乙基靛紅酮亞胺和碳碳雙鍵發(fā)生3+2環(huán)合加成反應，將CF3基團引入到3-螺環(huán)氧化吲哚衍生物中。

本研究嘗試利用N-2, 2,2-三氟乙基靛紅酮亞胺和碳碳三鍵進行3+2環(huán)合加成合成具有高生物活性的3-二氫吡咯烷基螺環(huán)氧化吲哚及其衍生物，同時將CF3基團引入其中。本研究采用環(huán)保的有機小分子堿三乙胺作為催化劑，溫和的反應條件，快速的反應時間（20 min），收獲了高達83%~98%的產率(Scheme 2)。同時合成了未見報道的化合物5個。

Scheme 2 反應路線

1 實驗部分

1.1 試劑及儀器

二氯甲烷（無水處理）、甲苯、四氫呋喃（無水處理）、三乙胺、靛紅、碘甲烷、2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽、對甲苯磺酸一水合物、氰化鈉、丁炔二酸二甲酯、丁炔二酸二乙酯為商業(yè)購買，均為分析純。

EYELA N-1001DW 旋轉蒸發(fā)儀、2X2S-4 真空泵、Bruker AVANCE III 400 MHz 型核磁共振儀、ThermoMAT 95XP 高分辨質譜儀、EYELA PSL-1400 磁力攪拌低溫恒溫槽。核磁共振測試溶劑CDCl3，內標TMS。

1.2 化合物5的合成

1.2.1化合物5a-5d的合成

分別稱取N-2, 2,2-三氟乙基靛紅酮亞胺（3a）（1 mmol，0.242 g）和丁炔二酸二甲酯（1.2 mmol，0.142 g）于25 mL圓底燒瓶中，加入二氯甲烷（無水處理）5 mL溶解后滴加10 mol%（0.1 mmol，0.010 g）的三乙胺。室溫下反應20 min結束，薄層色譜監(jiān)測反應進程，展開劑為石油醚（沸點60~90℃）：乙酸乙酯 = 3:1。反應結束后直接在反應液中加入適量柱色譜硅膠，旋干，干法上柱，梯度洗脫，以石油醚：乙酸乙酯 = 5:1和3:1為洗脫劑，得產物5a。

同上述反應步驟，得產物5b-5d。

5a：產率90%，無色油狀。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40 –7.30 (m, 2H), 7.10 (t,= 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d,= 7.8 Hz, 1H), 5.29–5.20 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.22 (s, 3H);19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -75.41 (s);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 175.40 (s), 162.90(s), 160.59(s), 143.47 (s), 138.58 (s), 130.83(s), 130.19(s), 129.80 (s), 124.65 (s), 123.67 (s), 108.40 (s), 75.21 (s), 67.47 (q,= 32.2 Hz), 52.94(s), 52.64(s), 29.71(s), 26.77(s); HRMS (ESI): m/z [M+H]+calcd. for [C17H16F3N2O5]+: 385.0933, found: 385.0938.

5b：產率98%，無色油狀。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.18–7.08 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30–5.18 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.32 (s, 3H);19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -75.37 (s);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 175.32 (s), 162.95 (s), 160.60(s), 141.09(s), 138.64 (s), 133.34 (s), 131.03 (s), 130.43 (s), 129.72 (s), 125.40 (s), 108.14 (s), 75.29 (s), 67.45 (q, J = 32.4 Hz), 52.94 (s), 52.64 (s), 29.71 (s), 26.78 (s), 21.11 (s); HRMS (ESI): m/z [M+H]+calcd. for [C18H18F3N2O5]+: 399.1090, found: 399.1096.

5c：產率96%，無色油狀。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (dd,= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d,= 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d,= 8.3 Hz, 1H), 5.30–5.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.22(s, 3H);19F NMR(400 MHz, CDCl3) δ: -74.95 (s);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 175.27 (s), 170.69(s), 162.79(s), 160.58 (s), 142.23 (s), 131.98 (s), 131.35 (s), 128.95 (s), 124.83(s), 116.30(s), 109.80 (s), 74.94 (s),67.45 (q,= 32.2 Hz) 52.96 (s), 52.73 (s), 29.25 (s), 26.92 (s); HRMS (ESI): m/z [M+H]+calcd. for [C17H15ClF3N2O5]+: 419.0543, found: 419.0551.

5d：產率83%，無色油狀。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (dd,= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d,= 1.9 Hz, 1H), 6.72 (d,= 8.2 Hz, 1H), 5.29 – 5.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.21 (s, 3H);19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -75.52 (s);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 174.87(s), 171.09(s), 162.73 (s), 160.28 (s), 142.63 (s), 132.98(s), 131.85(s), 127.90 (s), 124.83 (s), 116.30 (s), 109.80 (s), 74.94 (s), 67.45 (q,= 32.2 Hz) 52.96 (s), 52.70 (s), 29.05 (s), 26.82 (s). HRMS (ESI): m/z [M+H]+calcd. for [C17H15BrF3N2O5]+: 463.0072, found: 463.0086.

1.2.2化合物5e的合成

分別稱取N-2, 2,2-三氟乙基靛紅酮亞胺（3a）（1 mmol，0.242 g）和丁炔二酸二乙酯（1.2 mmol，0.170 g）于25 mL圓底燒瓶中，加入二氯甲烷（無水處理）5 mL溶解之后滴加10%（0.1 mmol，0.010 g）的三乙胺。反應在室溫下反應20 min結束，薄層色譜監(jiān)測反應進程，展開劑為石油醚（沸點60~90℃）：乙酸乙酯= 3:1。反應結束后直接在反應液中加入適量柱色譜硅膠，旋干，干法上柱，梯度洗脫，以石油醚：乙酸乙酯 = 5:1和3:1為洗脫劑，得產物5e。

5e：產率95%，無色油狀。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 –7.30 (m, 2H), 7.10 (t,= 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d,= 7.8 Hz, 1H), 5.30 –5.19 (m, 1H), 4.41–4.26 (m, 2H), 3.98 (q,= 7.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.34 (t,= 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t,= 7.1 Hz, 3H)；19F NMR (400MHz, CDCl3) δ: -75.28 (s)；13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 175.53 (s), 162.41(s), 160.09(s), 143.54 (s), 138.50 (s), 130.69 (s), 130.05(s), 130.00(s), 124.73 (s), 123.59 (s), 108.24 (s), 75.13 (s), 67.45 (q, J = 32.4 Hz), 62.18 (s), 61.52 (s), 29.68(s), 26.6 (s), 13.88(s), 13.53(s); HRMS(ESI): m/z [M+H]+calcd. for [C19H20F3N2O5]+: 413.1280, found: 413.1269.

2 結果與討論

2.1 化合物5a-e的合成

利用最近報道的新型1,3-偶極子N-2, 2,2-三氟乙基靛紅酮亞胺和丁炔二酸酯類化合物在溫和的條件下高效、快速地合成了化合物5a-5e，并收獲了高達83%~98%的產率。這一反應中，催化劑三乙胺的當量可以低至10%的當量，反應溶劑二氯甲烷必須進行重蒸除水。

產物的后處理只需要簡單的旋干即可，其反應體系比較干凈，兩個反應底物基本反應完全；在UV等下，通過薄層色譜監(jiān)測，反應體系中只剩下產物一個顯色點，其Rf值在0.3左右。

2.2 化合物5a-5e的表征

化合物5a-5e通過核磁共振氫譜、氟譜、碳譜以及高分辨質譜證實了其結構的正確性。其中核磁共振氟譜均出現了單峰，說明三氟甲基基團已經成功引入了目標化合物中。

3 小結

(1) 提出了一種合成3-二氫吡咯烷基螺環(huán)氧化吲哚的新方法，即利用新報道的1,3-偶極子N-2, 2,2-三氟乙基靛紅酮亞胺和丁炔二酸酯類化合物，在有機小分子堿三乙胺催化下，于室溫下發(fā)生3+2環(huán)合加成反應制得。該反應過程操作簡單安全，反應條件溫和，反應產率高，反應時間極短，反應所用催化劑當量少，反應的原子經濟性高。

(2) 本研究拓展合成了五個新型的螺環(huán)吲哚衍生物化合物，證明該反應具有較好的適應性，為進一步完善3-二氫吡咯烷基螺環(huán)氧化吲哚骨架的衍生物合成奠定方法學基礎，同時為不對稱研究該類骨架衍生物提供了消旋體合成的方法學基礎。

(3) 成功將在藥物分子中具有特殊用處的三氟甲基基團方便、快捷、高效地引入到3-二氫吡咯烷基螺環(huán)氧化吲哚骨架中，為更好地發(fā)現新藥提供更多的先導化合物，同時為醫(yī)藥、農藥領域增添新的元素。

然而，盡管本研究中收獲了預期目標產物，但依然有許多值得進一步研究的方面。例如對于3-二氫吡咯烷基螺環(huán)氧化吲哚的方法學研究以及不對稱方法學研究，進一步拓展該類骨架衍生物的合成以及不對稱合成，這些都將更加完善對于螺環(huán)氧化吲哚骨架衍生物的研究。

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Synthesis and Characterization of 3-Dihydropyrrolidinyl Spiro-epoxidized Indole and Its Derivatives

ZHU Wen-run1, DENG Xiao-yi2, WEI Jiang-cun1,*QUE Zu-liang1

(1. College of Pharmacy, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning, Guangxi 530200, China; 2. College of Pharmacy, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou, Guangdong 510006, China)

The synthesis of 3-dihydropyrrolidinyl spirocyclic indole and its derivatives was explored. Under the catalysis of organic triethylamine, N-2,2,2-trifluoroethylindanone imine was reacted with dimethyl butynedione in dichloromethane (DCM) at room temperature, A 3 + 2 cyclization addition reaction was carried out to obtain a high yield (83%~98%) of 3-dihydropyrrolidinyl spiro-epoxidized indole. This synthetic method is simple, efficient and environmentally friendly. The synthesized products were characterized by1H-NMR,19F-NMR,13C-NMR and high-resolution mass spectrometry.

3-dihydropyrrolidinyl spiro-epoxidized indole; 3+2 cyclization addition; biological activity; fluorochemistry

1674-8085(2018)01-0032-05

R623.7

A

10.3969/j.issn.1674-8085.2018.01.008

2017-11-12；

2017-12-23

國家自然科學基金項目（81260673）；廣西中醫(yī)藥大學科研創(chuàng)新項目（YJS201625）

朱文潤(1993-)，男，江西瑞金人，碩士生，主要從事藥物分子設計與手性藥物的合成研究(E-mail:2278662336@qq.com);鄧曉怡(1995-)，女，廣東廣州人，廣東藥科大學藥學院本科生(E-mail:1500718043@qq.com); 魏江存(1989-), 男，廣西賀州人，碩士生，主要從事分析化學方面研究(E-mail:960837714@qq.com); *闕祖亮(1991-)，男，廣西博白人，碩士生，主要從事分析化學方面研究(E-mail:841316277@qq.com).