MOG抗體相關(guān)性視神經(jīng)炎合并腦膜炎1例報告☆

曾文雙 肖海兵 蔡繼福 涂柳褚曉凡

特近年來關(guān)于髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG）抗體相關(guān)性炎性脫髓鞘疾病 （MOG antibody associated inflammatory demyelinating disorders,MOG-IDDs）的報道越來越多。MOG-IDDs臨床表現(xiàn)形式多樣，可以表現(xiàn)為水通道蛋白4（aquaporin-4,AQP4）抗體陰性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis,ADEM）、 視神經(jīng)炎（optic neuritis,ON）或長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis,LETM），但合并急性腦膜炎的病例相對少見，早期容易誤診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。本文就一例MOG抗體相關(guān)性O(shè)N（MOG-ON）合并急性腦膜炎患者的診治經(jīng)過予以報導(dǎo)，同時探討其臨床特點及可能的發(fā)病機制，為今后更好地診斷和治療該類疾病提供借鑒。

1 臨床資料

患者男性，24歲，因“發(fā)熱頭痛14 d，右眼視力下降11 d”入院。入院前14 d出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛，3 d后出現(xiàn)右眼脹痛伴視力下降，其間曾服用口服抗生素（具體不詳），上述癥狀無改善，1周后至當?shù)蒯t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療。神經(jīng)系統(tǒng)查體發(fā)現(xiàn)頸強，腰穿腦脊液（cerebrospinal fluid,CSF）檢查：壓力、白細胞、蛋白顯著升高（具體見表1）。該院初步診斷：急性感染性腦膜炎，予抗細菌 （左氧氟沙星+特治星）、抗病毒（阿昔洛韋）治療，2 d后加用“異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)”口服抗結(jié)核治療。其間曾有幾天發(fā)熱、頭痛癥狀緩解，但治療6 d后發(fā)熱、頭痛再發(fā)加重，遂轉(zhuǎn)至我院治療?；颊呷朐呵?0余天曾出現(xiàn)左眼視力下降，在某眼科診所就診，未獲充分診治，后自覺視力有輕度改善。

體格檢查：體溫 38.8℃，頸強，Bruzinski’s征（+），余內(nèi)科及神經(jīng)系統(tǒng)查體無明顯陽性發(fā)現(xiàn)。輔助檢查：腰穿CSF檢查：壓力 280 mmH2O，清亮透明，白細胞計數(shù) 112×109/L（參考范圍 1～5×109/L），淋巴細胞比率 72%，蛋白 882 mg/L（參考范圍 120～600 mg/L），葡萄糖 2.1 mmol/L（參考范圍2.2～3.9 mmol/L），氯化物 116 mmol/L（參考范圍 120～130 mmol/L）；眼科檢查：視力右 0.08/左 0.01，右視盤水腫，左視盤萎縮；其它陰性的輔助檢查有：血及CSF細菌、真菌涂片及培養(yǎng)，血及CSF隱球菌抗原，血及CSF單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒DNA，血及CSF結(jié)核DNA，HIV、梅毒血清學(xué)。

診療過程：結(jié)合患者癥狀、體征及腦脊液特點，初步診斷考慮急性感染性腦膜炎(累及右側(cè)視神經(jīng))，因其入院前接受過抗細菌、抗病毒、抗結(jié)核治療，可能對入院后的病原學(xué)結(jié)果造成影響，導(dǎo)致病原學(xué)診斷困難，遂予頭孢曲松+萬古霉素抗細菌(療程2周)，繼續(xù)予H+R+Z方案抗結(jié)核，同時加用地塞米松20 mg靜脈滴注每天1次，減輕鞘內(nèi)炎癥反應(yīng)。治療3 d后頭痛緩解，體溫降至正常。1周后右眼視力顯著改善，顱腦MRI平掃及增強未見明顯異常（具體見圖1）。此后激素劑量每周減半。入院11 d后復(fù)查腰穿CSF檢查：壓力 160 mmH2O，清亮透明，白細胞計數(shù) 82×109/L，淋巴細胞比率 80%，蛋白739 mg/L，氯化物 121 mmol/L。2周后眼科復(fù)查視力，右眼由0.08升至0.7，左眼由0.01升至0.05；視覺誘發(fā)電位提示雙側(cè)潛伏期延長，左側(cè)為著；視神經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描 （optical coherence tomography,OCT）提示雙眼視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinal nerve fiber layer，RNFL）厚度變薄，以左側(cè)為著（具體見圖 2）；血 AQP4及MOG抗體結(jié)果尚未回復(fù)。無其他癥狀體征，因結(jié)核性腦膜炎診斷尚不能完全除外，遂于治療后2周帶口服藥“H+R+Z抗結(jié)核、地塞米松5 mg口服 每天1次”出院。出院后相關(guān)抗體結(jié)果回報：血AQP4抗體(-)、MOG抗體(++1:32)。結(jié)合患者發(fā)病前1月余有左眼視力下降，本次發(fā)熱、頭痛數(shù)天后再出現(xiàn)右眼視神經(jīng)炎的病史特點及激素治療反應(yīng)，最終診斷：復(fù)發(fā)性MOG抗體相關(guān)性視神經(jīng)炎。

門診隨訪：停用口服抗結(jié)核藥物，考慮患者視神經(jīng)炎已進入恢復(fù)期，但仍存在較高的復(fù)發(fā)風險，建議其接受長期免疫抑制治療(激素+硫唑嘌呤)。

2 討論

MOG是免疫球蛋白超家族的成員，也是髓鞘的組成部分，通常在髓鞘表面和少突膠質(zhì)細胞胞膜外表達[1]。近年來通過基于細胞的免疫熒光檢測 （cell based assay，CBA）已經(jīng)證實MOG在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘中的作用，但是目前關(guān)于其具體致病機制的文獻并不多。有限的臨床和動物實驗的結(jié)果表明，MOG抗體可以激活NK細胞和補體系統(tǒng)，通過抗體和補體介導(dǎo)的細胞毒效應(yīng)對髓鞘和少突膠質(zhì)細胞造成損傷[2-3]。

MOG-IDDs目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準，其臨床表現(xiàn)與其他類型的IDDs也存在一定的重疊，但更多地表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性O(shè)N或LETM，其中又以O(shè)N最為常見，有多達75%的病例以O(shè)N為首發(fā)表現(xiàn)，有83.8%的患者在病程中有ON發(fā)作。MOG抗體相關(guān)性O(shè)N在臨床上主要表現(xiàn)為雙眼同時或快速貫序受累，可出現(xiàn)球后疼痛或轉(zhuǎn)眼時疼痛，急性期視力受損嚴重，表現(xiàn)為視力下降、視野縮小、視盤水腫。視神經(jīng)磁共振可見長節(jié)段的視神經(jīng)損害，釓增強后顯像與AQP4抗體陽性O(shè)N不同，主要表現(xiàn)為：以視神經(jīng)前部強化為主，視交叉和視束較少出現(xiàn)強化；視神經(jīng)鞘及周圍脂肪組織強化更為常見，視神經(jīng)中軸強化相對少見[4-5]。如急性期及時予以激素治療，視力往往可以得到較好地恢復(fù)，但仍有部分病人會遺留顯著的視力受損，視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential,VEP）提示受累側(cè)潛伏期延長、波幅降低，OCT可出現(xiàn)受累眼RNFL廣泛變薄[6]。

本例患者符合MOG-ON的典型特征：臨床上表現(xiàn)為雙眼快速貫序受累，急性期視力下降伴眼痛，第一次錯過激素治療，遺留左眼嚴重功能殘疾，第二次得到及時激素治療后，右眼視力基本恢復(fù)；發(fā)病時血MOG抗體滴度顯著增高；VEP、OCT提示以左側(cè)為著的視神經(jīng)受損及RNFL廣泛變薄。唯一遺憾的是，其顱腦MRI并未發(fā)現(xiàn)顯著的視神經(jīng)鞘及周圍脂肪組織強化，考慮與接受檢查前已使用激素、炎癥反應(yīng)明顯減輕有關(guān)。值得注意的是，此例患者在病程中有顯著發(fā)熱、頭痛、頸強、顱內(nèi)壓增高、腦脊液炎性改變等急性腦膜炎表現(xiàn)，這與近期周磊等報道部分MOGIDDs患者急性期可出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高（18.2%）、CSF蛋白增高（54.5%）、白細胞增多（36.4%）及前驅(qū)發(fā)熱、頭痛癥狀相符[7]。我們推測，急性腦膜炎可能是MOG-IDDs疾病本身的表現(xiàn)，亦可能是該病在發(fā)作前的前驅(qū)感染癥狀。但目前上述兩種推測仍然存在爭議：動物試驗提示，MOG可以在CD28缺乏的C57BL/6小鼠身上誘導(dǎo)出無菌性腦膜炎表現(xiàn)[7]，這提示無菌性腦膜炎可以是MOG-IDDs的直接表現(xiàn)；然而也有文獻提出，前驅(qū)病毒感染可以通過活化淋巴細胞、破壞血腦屏障促發(fā)兒童MOG抗體相關(guān)性ADEM的發(fā)生[6，8]，這提示急性腦膜炎也可以是前驅(qū)病毒感染的表現(xiàn)，但成人MOG-IDDs是否存在類似機制尚未見報道。

綜上，我們認為，在患者出現(xiàn)顯著的腦膜炎且合并視神經(jīng)炎表現(xiàn)時，一定要在鑒別診斷中納入MOG-ON，而不應(yīng)僅僅將思維局限于感染所繼發(fā)的視神經(jīng)損害，從而避免延誤患者的免疫治療，改善其神經(jīng)功能預(yù)后。

圖1 顱腦磁共振增強未見顯著的腦膜及視神經(jīng)鞘強化表現(xiàn)

入院后一周顱腦磁共振增強未見顯著的腦膜及視神經(jīng)鞘強化表現(xiàn)。

圖2 視神經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描（OCT）

入院后第二周OCT提示雙側(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（RNFL）平均厚度變薄，以左側(cè)視網(wǎng)膜上下象限為著。

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