單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體2抑制劑治療遲發(fā)性運動障礙研究進展☆

翁加俊 于文娟 李華芳

遲發(fā)性運動障礙（tardive dyskesia,TD）是一種長期服用抗精神病藥物所引起的嚴重藥物副反應，其主要臨床癥狀以口-舌-咽三聯(lián)征以及軀干肌張力增高和軀體的舞蹈樣動作為主。雖然很多研究顯示第二代抗精神病藥物的使用可以顯著降低TD的發(fā)病風險，但是美國的CATIE研究的結(jié)局不支持此結(jié)論[1]。TD臨床發(fā)病率依然較高，顯著影響精神分裂癥患者的預后與轉(zhuǎn)歸。2017年美國FDA批準了首個適應證為TD的新藥戊苯那嗪（valbenazine）。該藥是一種單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體2（vesicular monoamine transporter 2,VMAT2）抑制劑，此類藥物在以TD為代表的錐體外系反應和以亨廷頓?。℉untington's disease,HD）興奮性運動障礙的治療中有著良好的前景[2]。本文針對VMAT2抑制劑治療TD的作用機制與臨床研究進展綜述如下。

1 TD的發(fā)病機制與治療現(xiàn)狀

TD的發(fā)病機制復雜，至今確切病因依然未明。其中較為成熟的學說有D2受體超敏、5-羥色胺（5-HT）遺傳多態(tài)性、γ-氨基丁酸（GABA）能缺乏、氧化自由基超載、神經(jīng)可塑性受損等[3]。其中以D2受體的超敏學說最為經(jīng)典。D2受體超敏學說認為TD的發(fā)病與抗精神病藥物長期阻滯突觸后膜D2受體而引起的D2受體數(shù)目和敏感性增加有關。D2受體可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)運動調(diào)控通路的間接通路從而抑制過度的運動，而D2受體的超敏可導致TD的發(fā)生[4]。

在VMAT2抑制劑被FDA批準之前，TD一直面臨著無藥物治療的窘境。當患者出現(xiàn)TD癥狀時，被推薦的療法包括緩慢換用EPS發(fā)病率低的非典型抗精神病藥物（氯氮平、喹硫平）、合用維他命 B6（vitamin B6）、合用 GABA 能抑制劑（氯硝西泮）、合用銀杏葉提取物（ginkgo biloba）等[5]。但是這些療法均無充足臨床研究證據(jù)的支持，療效與安全性不明確。

2 VMAT2抑制劑治療TD的機制

單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體2（VMAT2）是一種廣泛分布于突觸前膜的囊泡神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白。其通過ATP耗能和離子通道建立起來的氫離子濃度差將突觸前膜的胞漿內(nèi)的單胺類物質(zhì)如多巴胺(DA)、去甲腎上腺素（NE）、5-HT、組胺等轉(zhuǎn)運入囊泡內(nèi)，囊泡中的神經(jīng)遞質(zhì)可進一步分泌至突觸間隙發(fā)揮作用[6]。這表明VMAT2對于突觸前神經(jīng)元單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有顯著調(diào)控作用。見圖1。

圖1 VMAT2抑制劑對于TD的作用機制。V型ATP受體使用ATP供能增加突觸囊泡內(nèi)H+濃度再通過VMAT受體協(xié)助將胞漿內(nèi)的單胺類物質(zhì)轉(zhuǎn)運入囊泡內(nèi)[7]

VMAT2抑制劑可能通過抑制突觸前神經(jīng)元DA的釋放，避免DA對超敏D2受體刺激的同時也不阻滯突觸后膜的D2受體，從而減輕TD的癥狀[7]。因其對突觸前膜DA分泌的抑制作用VMAT2抑制劑也被稱為DA能耗竭劑。

有關VMAT2抑制劑治療TD的相關動物研究依然缺乏，這可能與TD的可靠動物模型缺失有關。TD的主要動物模型為長期注射氟哌啶醇后所引起的無意義咀嚼運動模型（vacuous chewing movements,VCM）。但是小鼠的無意義咀嚼運動癥狀也可以出現(xiàn)于注射抗精神病藥物的早期，而且這種癥狀可以在停止注射抗精神病藥物后2周內(nèi)自行緩解，這與人類TD的臨床特點不符[8]。哺乳類的動物模型（卷尾猴、獼猴等）與人類TD的疾病特征相似，但是其價錢昂貴、造模時間較長與造模成功率低的特點限制了哺乳類動物模型的應用價值[8]。VMAT2抑制劑治療TD機制的探索依然需要可靠動物模型研究的支持。

3 VMAT2抑制劑治療TD的臨床研究

3.1 戊苯那嗪戊苯那嗪是首個被FDA批準用于治療TD的藥物，對于TD治療具有劃時代的意義。戊苯那嗪的代謝慢，藥物血漿峰濃度低，血藥濃度峰谷比值低，而與VMAT2的親和力較高[7,9]。這些藥代動力學特點可以顯著降低患者體內(nèi)血藥濃度的波動。戊苯那嗪與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的單胺類受體如DA受體（D1，D2受體）、5-HT受體（5-HT1A,5-HT2A,5-HT2B受體）、NE受體、HT受體無親和力[10]。上述藥理學特點可減少戊苯那嗪藥物副反應發(fā)生的可能性。戊苯那嗪的藥物濃度達峰時間短（4～10 h）而藥物半衰期長（15～22 h），所以戊苯那嗪只需每天服用一次就可以保持有效的血藥濃度[11]。

戊苯那嗪治療TD的三期臨床試驗 （隨機雙盲對照試驗）共納入225例TD患者，共205例（87.6%）完成了6周的臨床試驗觀察[12]。TD患者以1:1:1的比例平均被分入80 mg組、40 mg組、安慰劑組，測試不同藥物劑量下戊苯那嗪對于TD的療效與耐受性。研究的主要臨床結(jié)局指標為基線至終點AIMS量表運動功能評分(量表前七項總分)變化。結(jié)果顯示戊苯那嗪80 mg組降分顯著高于對照組，40 mg組降分也高于對照組。在第8周時，TD癥狀的應答率 （AIMS量表運動功能評分降分率≥50%）80 mg組與40 mg組顯著高于對照組，兩組差異均有統(tǒng)計學意義。副反應事件而導致的停藥、減藥、試驗終止事件各治療組無差異，試驗過程中發(fā)生的嚴重不良事件包括1例自殺和1例因心血管問題死亡事件也與藥物作用無關。一項對于戊苯那嗪治療TD的系列臨床研究KINCET試驗的結(jié)果的匯總分析認為長期服用戊苯那嗪 （≥48周）總體耐受性較好，發(fā)生的副反應大多僅為輕至中度如嗜睡、頭痛、尿路感染、背痛等，且長期服用戊苯那嗪也不會影響患者的精神癥狀[13]。但是另一項針對KINCET系列臨床研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)患者服用戊苯那嗪后嗜睡的發(fā)生率明顯高于對照組（10.9%vs.4.2%），高劑量的戊苯那嗪還有潛在增加QTc間期的趨勢，而這些副反應均未在FDA的藥物說明書中被黑框警告[14]。綜上所述，戊苯那嗪對TD的療效有高質(zhì)量臨床研究支持，意義重大，但是其安全性與耐受性仍需要更大樣本量真實世界研究的驗證。

3.2 丁苯那嗪丁苯那嗪（tetrabenazine,TBZ）是最早被使用于臨床的VMAT2抑制劑，其在臨床上被FDA批準運用于治療多巴胺功能亢進引起的興奮性運動功能障礙如亨廷頓病、Tourette綜合征等。雖然未被FDA批準用于治療TD，但是丁苯那嗪也被相關指南推薦用于TD的超說明書治療用藥并在一些國家如德國、加拿大得到了批準[5]。丁苯那嗪可高度選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)VMAT2而不作用于另一種單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體VMAT1，其在消耗中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的同時可不引起外周自主神經(jīng)副反應如體位性低血壓和胃腸功能紊亂等[15]。由于丁苯那嗪活性代謝產(chǎn)物DH-TBZ的半衰期短而代謝較快，為了保持其治療效應的血藥濃度，需要每天三次服藥，而這容易加重血藥濃度的波動性而造成藥物副作用[16]。由于活性代謝產(chǎn)物半衰期短和人群中CYP2D6多態(tài)性的可能性，當丁苯那嗪用量超過50 mg/d時，患者需進行CYP2D6藥物代謝基因組學的檢測以防體內(nèi)藥物濃度過高引起的副反應[17]。

在一項單盲、錄像隨機化評分的臨床研究中，丁苯那嗪組AIMS量表的運動功能評分較基線期緩解了54.2%，而AIMS癥狀總體癥狀評分（8-10項總分）下降了60.2%，差異均有統(tǒng)計學意義。僅有少量輕至中度的不良事件如嗜睡、帕金森綜合征被發(fā)現(xiàn)[18]。但是這項研究樣本量（20例）小，未做到雙盲，無對照組，這大大降低了丁苯那嗪對于TD療效的說服力。丁苯那嗪引起的副反應如嗜睡、抑郁、靜坐不能、帕金森綜合征也均有被報道[19-20]。丁苯那嗪可引起EPS癥狀的機制可能與其對于突觸后D2受體的阻滯作用有關[10]。綜上所述，丁苯那嗪的代謝快、血藥濃度波動大、耐受性不佳的問題大大限制了其在TD治療上的臨床應用。

3.3 氘化丁苯那嗪氘化丁苯那嗪（Deut-TBZ）的化學結(jié)構(gòu)和藥效動力學與丁苯那嗪（TBZ）類似，但是丁苯那嗪結(jié)構(gòu)中的一個氫原子被更加穩(wěn)定的同位素氘原子替代。氘原子的替代顯著增加了其穩(wěn)定性，解決了丁苯那嗪代謝快且需要一天內(nèi)多次服藥的問題。氘化丁苯那嗪的有效藥物濃度暴露量增高，血漿藥物峰濃度較丁苯那嗪明顯降低，藥物副反應也隨之減少[21]。

一項樣本量為117的隨機，雙盲，多中心的臨床試驗中，TD患者被隨機分為氘化丁苯那嗪組和對照組，氘化丁苯那嗪組在基線期服用劑量12 mg/d（一天服用兩次），之后每周增加6 mg/d的藥物劑量，直至達到治療效果或出現(xiàn)副反應或達到藥物設定的最大劑量（48 mg/d）為止[22]。在終點12周時，治療組的AIMS的運動功能評分減分值與安慰劑組有顯著性差異,與安慰劑組相比氘化丁苯那嗪對于TD療效更為顯著。48.3%的氘化丁苯那嗪組和35.6%的安慰機組出現(xiàn)了與治療相關的不良反應，但是研究中發(fā)生的嚴重不良反應如抑郁、自殺情緒、EPS癥狀、QTc間期延長嚴重程度均與安慰劑類似甚至低于安慰劑組。這證明了氘化丁苯那嗪藥物耐受性好的特點。現(xiàn)在氘化丁苯那嗪對于TD的臨床試驗以及進入到了Ⅲ期臨床試驗階段[23]。Ⅲ期臨床試驗階段在前面所述的臨床試驗[22]基礎上，進一步探究不同劑量的氘化丁苯那嗪 （12 mg/d、24 mg/d、36 mg/d）對于TD的療效。在12周觀測終點時,36 mg組與24 mg組的運動功能評分減分值效應與對照組相比均有統(tǒng)計學差異。停藥率、減藥率、退出研究事件發(fā)生率各劑量組與對照組無統(tǒng)計學差異，實驗室檢查指標與EPS癥狀無惡化。此試驗證明高劑量（36 mg/d）和中劑量(24 mg/d)的氘化丁苯那嗪對于TD的療效、耐受性均較好，臨床醫(yī)生可以根據(jù)TD的嚴重程度、耐受性（年齡、軀體狀況）、精神癥狀而增加氘化丁苯那嗪的劑量或合并抗精神病藥物治療[24]。綜上所述，氘化丁苯那嗪療效和耐受性上的優(yōu)勢使其很有可能成為繼戊苯那嗪之后最有希望被FDA批準用于治療TD的第二種藥物。

表1 VMAT2抑制劑

4 總結(jié)

TD的發(fā)病機制復雜，病因機制至今未明。D2受體超敏仍是TD發(fā)病最經(jīng)典最為可信的學說。VMAT2抑制劑是國際上對于TD治療的首選一線用藥。其治療TD的機制可能是通過對于突觸前神經(jīng)元囊泡上VMAT2的抑制從而減少突觸前神經(jīng)元DA的分泌，調(diào)節(jié)由于長期D2受體阻滯所引起的D2受體超敏現(xiàn)象，緩解TD的癥狀。VMAT2抑制劑治療TD的機制仍需要可靠的動物模型與基礎研究結(jié)果的支持。

丁苯那嗪是國際上第一個被用于治療TD的VMAT2受體阻滯劑，但由于其代謝快、需一天多次服用、藥物副反應大等特點影響了其臨床運用。氘化丁苯那嗪解決了丁苯那嗪多次服藥導致的藥物耐受性問題，血藥濃度更穩(wěn)定，藥物副反應少，對TD的療效佳，是繼戊苯那嗪后最有希望被批準用于治療TD的VMAT2抑制劑。戊苯那嗪對VMAT2受體親和力高，半衰期長，藥物代謝穩(wěn)定，已有大量高質(zhì)量的臨床研究的證據(jù)證明其對于TD的療效和安全性，對于TD的治療有著劃時代的意義。但是其安全性與耐受性仍需要更大樣本量的真實世界研究的支持。三種VMAT2抑制劑的藥理學和臨床應用特點總結(jié)見表1。鑒于TD癥狀的長期性、復發(fā)性和對于精神分裂癥預后的危害，有關VMAT2抑制劑對于TD的長期療效以及耐受性的臨床試驗依然迫切被需要。

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