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    侵犯第一肝門肝內(nèi)膽管癌手術(shù)的臨床價值

    2021-09-09 06:35:18郭俊武戴炳華朱恒美隋承軍謝峰耿利楊甲梅
    中國普通外科雜志 2021年8期
    關(guān)鍵詞:狀葉姑息肝門

    郭俊武,戴炳華,朱恒美,隋承軍,謝峰,耿利,楊甲梅

    (中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院1.特需治療一科2.膽道三科,上海200433)

    肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是起源于二級以上膽管上皮的惡性腫瘤,占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的10%~20%,是僅次于肝細胞癌的第二大原發(fā)性肝癌[1]。近年來,ICC 發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈持續(xù)上升趨勢。因其惡性程度高,根治術(shù)后5年生存率僅為20%~36%[2],但根治切除仍是目前ICC 最有效的治療方法[3]。由于其易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、肝內(nèi)及肝外轉(zhuǎn)移,切除率僅為15%~30%,遠低于其他肝膽惡性腫瘤[4-5]。侵犯第一肝門肝內(nèi)膽管癌(hilar type intrahepatic cholangiocarcinoma,HICC)作為ICC 的一種類型又稱為中央型ICC,有別于腫瘤位于肝周的外周性肝內(nèi)膽管癌(peripheral intrahepatic cholangiocarcinoma,PICC)[6-7]。 因HICC 與與肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma,HCCA)有相近的臨床表現(xiàn),手術(shù)方式及分子病理學特征,有研究將HICC 及HCCA 統(tǒng)稱為圍肝門膽管惡性腫瘤[8]。但在臨床上HICC 表現(xiàn)出與HCCA 及PICC 明顯不同的生物學特征。前者屬于惡性程度更高的腫瘤類型,表現(xiàn)為更易發(fā)生血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及神經(jīng)浸潤[9-10]。目前為止,有關(guān)HICC 手術(shù)預(yù)后的文獻并不多,部分文獻僅將根治性切除后的HICC 與HCCA 及PICC預(yù)后相互比較。但遺憾的是多數(shù)HICC 并不能獲得根治性切除。目前少有文獻將HICC 根據(jù)手術(shù)方式及影響HICC 手術(shù)預(yù)后的危險因素分層分析。本文回顧性分析98 例行手術(shù)治療的HICC 患者的臨床及病理資料,以探討HICC 手術(shù)治療的臨床價值。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    回顧性分析2010年11月—2016年6月在海軍軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院診斷為HICC 行手術(shù)治療的98 例患者的臨床及病理資料,其中男56 例(57.1%),女42 例(42.9%)。平均年齡(58.83±9.28)歲。合并乙肝17 例,無肝硬化病例。納入標準:⑴術(shù)前影像學考慮為HICC;⑵術(shù)前肝功能Child-Pugh 分級為A 級;⑶術(shù)后病理為肝內(nèi)膽管癌。排除標準:⑴術(shù)前檢查懷疑有遠處轉(zhuǎn)移;⑵術(shù)前曾有相關(guān)抗腫瘤治療;⑶圍手術(shù)期死亡病例。收集資料包括年齡、性別、手術(shù)方式、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無肝門血管侵犯、有無神經(jīng)侵犯、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、腫瘤個數(shù)等。

    1.2 定義及分組

    將腫瘤位于門靜脈矢狀部右側(cè)(U 點)和門靜脈右后支左側(cè)(P 點)兩點之間膽管癌定義HCCA,腫瘤超出上述范圍同時合并第一肝門侵犯的ICC 為HICC,無肝門侵犯證據(jù)的ICC 為PICC[9,11]。根據(jù)是否行根治性手術(shù),將R0切除的患者定義為根治手術(shù)組,R1及R2切除為姑息手術(shù)組。其中R2切除包括減瘤手術(shù)、膽腸吻合或T 管引流、剖腹探查活檢等。將根治手術(shù)組中,根據(jù)有無肝門血管侵犯(HVI)分為非HVI 組與HVI 組。

    1.3 隨訪

    全組患者術(shù)后每3 個月復(fù)查肝腎功能,腫瘤標記物,肝臟超聲及肝臟MRI。本研究最后隨訪時間為2019年12月31日。隨訪時間2~108 個月。患者術(shù)后總生存時間(overall survival,OS)按自手術(shù)日至患者死亡或最后1 次隨訪時間計算。

    1.4 統(tǒng)計學處理

    計量資料采用獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗分析。分類資料用χ2檢驗進行統(tǒng)計分析。采用Kaplan-Meier 生存分析法分析術(shù)后生存情況并繪制生存曲線,采用Log-rank 法校驗生存率。采用Cox 風險比例模型確定與預(yù)后相關(guān)的危險因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。所有分析應(yīng)用IBM-SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件完成。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床病理結(jié)果

    本研究納入病例均侵犯肝門部膽管,合并肝門部血管受侵49 例(50.0%)。腫瘤平均直徑(4.57±1.92)cm。腫瘤單發(fā)75 例(76.5%)、多發(fā)23 例(23.5%)。根治手術(shù)67 例(68.4%)、姑息手術(shù)31 例(31.6%),包括R1切除3 例,R2切除28 例。根治手術(shù)組中行左半肝切除40 例(59.7%),右半肝切除24 例(35.8%),中肝葉切除3 例(4.5%),其中合并尾狀葉切除51 例(76.1%),行膽腸吻合58 例(86.6%),T 管引流5 例(7.5%),淋巴結(jié)清掃59 例(88.1%)(表1)。根治手術(shù)組中合并血管侵犯32 例(47.8%),術(shù)中常規(guī)切除受侵的門靜脈及肝動脈的左或右支,侵犯肝固有動脈的行肝固有動脈切除。姑息手術(shù)組中,經(jīng)探查發(fā)現(xiàn)廣泛的腹膜種植(6 例),肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移(2 例),廣泛區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(8 例),區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(2 例),腫瘤包繞門靜脈及肝動脈無法分離(4 例),門靜脈主干受侵(5 例)。全組中術(shù)前合并阻塞性黃疸72 例,其中36 例行術(shù)前減黃。術(shù)后出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥14 例(14.3%),其中膽腸吻合口瘺8 例,肝膿腫1 例,術(shù)后肝創(chuàng)面滲血再手術(shù)1 例,消化道出血2 例,腹腔感染1 例,不完全性腸梗阻1 例。圍手術(shù)期無死亡。全組患者有39(39.8%)例行術(shù)后輔助治療,治療方式包括術(shù)后放療、化療及TACE 等。

    表1 HICC患者的一般資料Table 1 General data of the HICC patients

    2.2 HICC患者生存分析及各組生存率比較

    全組患者中位生存時間12.0 個月,1、3、5年OS 為46.5%、11.7%、5.8%。根治手術(shù)組中位生存時間14.0 個月,1、3、5年OS 為62.7%、16.4%、8.2%,姑息手術(shù)組中位生存時間7.0月,1、3、5年OS為30.4%、0、0,兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)(圖1A)。在根治手術(shù)組中,非HVI 組中位生存時間21.0 個月,1、3、5年OS 為68.6%、25.7%、16.1%,HVI 組中位生存時間9.0 個月,1、3、5年OS 為46.9%、6.3%、0,兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。非HVI 組預(yù)后優(yōu)于姑息手術(shù)組(P<0.001);HVI 組與姑息手術(shù)組預(yù)后比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.192)(圖1B)。

    圖1 HICC患者生存曲線A:根治手術(shù)組與姑息手術(shù)組生存曲線比較;B:非HVI組與HVI組、姑息手術(shù)組生存曲線對比Figure 1 Survival curves of the HICC patientsA:Comparison of survival curves between radical surgery group and palliative surgery group;B:Comparison of survival curves among non-HVI group,HVI group and palliative surgery group

    2.3 根治性手術(shù)預(yù)后的危險因素分析

    Cox 單因素分析顯示,腫瘤直徑(HR=1.17,95%CI=1.04~1.32,P=0.012)、HVI(HR=2.12,95%CI=1.27~3.54,P=0.004)及CA19-9 高水平(HR=1.88,95%CI=1.06~3.33,P=0.031)是影響HICC預(yù)后的危險因素。多因素分析顯示,HVI(HR=2.02,95%CI=1.19~3.44,P=0.009)及CA19-9 高水平(HR=1.89,95%CI=1.05~3.43,P=0.035)是影響HICC 預(yù)后的獨立危險因素。腫瘤個數(shù)、神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及有無術(shù)后治療等對HICC 預(yù)后的影響無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)(表2)。

    表2 影響根治手術(shù)患者預(yù)后的危險因素分析Table 2 Analysis of risk factors for prognosis of patients after radical surgery

    2.4 根治手術(shù)組間臨床病理結(jié)果比較

    非HVI 組與HVI 組相比,前者平均年齡及腫瘤直徑均小于后者(均P<0.05),兩組之間患者性別、有無乙肝、腫瘤個數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯及CA19-9 值等差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)(表3)。

    表3 非HVI組和HVI組間臨床病理特征對比Table 3 Comparison of the clinicopathologic characteristics between non-HVI group and HVI group

    3 討論

    HICC 是ICC 的一種特殊類型,又與HCCA 及侵犯肝門的膽囊癌同屬圍肝門膽道腫瘤,具有與ICC和圍肝門膽管癌相似的臨床及病理特征:⑴具有嗜神經(jīng)侵犯的特點,腫瘤可在肝門區(qū)狹小的空間內(nèi)沿著肝門板神經(jīng)結(jié)締組織侵犯臨近的肝動脈和門靜脈;⑵易發(fā)生肝內(nèi)播散、肝外轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹膜種植;⑶梗阻性黃疸及反復(fù)的膽道感染引起的肝功能損害是HICC 常見的病理生理學改變,加上原有的基礎(chǔ)疾病如肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝硬化等使其具有錯綜復(fù)雜的病理生理學改變[12-13]。上述因素是HICC 手術(shù)難度大,R0切除率低的原因。本研究報道的根治性切除率達68.4%是因為僅納入肝功能Child-Pugh 分級A 級及術(shù)前評估可根治手術(shù)的患者,有更多的病例因肝功能不能耐受或術(shù)前發(fā)現(xiàn)有肝內(nèi)播散、遠處轉(zhuǎn)移等因素而失去手術(shù)的機會。在術(shù)前評估可手術(shù)的病例中,仍有31.6%病例無法根治手術(shù),多因淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移、局部或門靜脈主干受侵嚴重僅行膽腸吻合或開腹探查,有8.2%(8/98)因術(shù)中發(fā)現(xiàn)廣泛的腹膜種植及肝內(nèi)播散而無法進行手術(shù)處理。因此術(shù)前應(yīng)采取精準的可切除性評估并常規(guī)行PET-CT/MRI 以明確有無肝內(nèi)病灶播散及肝外隱匿性轉(zhuǎn)移而減少不必要的開腹探查[14-15]。

    為了達到R0切除,需采取半肝或更大范圍的肝切除,并結(jié)合肝門部膽管和(或)血管切除、膽腸吻合及區(qū)域淋巴結(jié)清掃等[14]。但目前為止并沒有標準的手術(shù)方式。如是否常規(guī)行淋巴結(jié)清掃,在ICC 的手術(shù)治療中仍存在明顯爭議。有文獻認為淋巴結(jié)清掃可降低局部復(fù)發(fā)率,改善預(yù)后,以及有利于指導(dǎo)術(shù)后分期[16-18]。也有文獻[19-20]報道術(shù)中預(yù)防性淋巴結(jié)清掃不但不能改善預(yù)后,還會延長手術(shù)時間增加手術(shù)并發(fā)癥。本文根治性手術(shù)組中行淋巴結(jié)清掃后并未獲得有益的結(jié)果。對于合并有血管侵犯的HICC 是否行擴大切除文獻報道的較少。Bartsch 等[21]將合并血管侵犯行擴大切除與無血管侵犯對比,前者即使行根治性手術(shù)預(yù)后仍較差,但優(yōu)于剖腹探查者。本研究合并血管侵犯的根治手術(shù)組病例中,如侵犯肝固有動脈或其左右支均行切除,門靜脈左或右支受侵均切除左或右支。合并門靜脈左右支分叉處受侵者切除后能端端吻合均予切除。但門脈主干受侵嚴重切除后無法吻合的則行姑息性手術(shù)。本研究中合并血管侵犯的HICC 即使行根治性切除仍無生存獲益,與姑息手術(shù)的預(yù)后相比無顯著差異。至于HICC 是否常規(guī)行尾狀葉切除尚無統(tǒng)一的標準。肝門膽管癌有較高的尾狀葉侵犯率,因此建議常規(guī)行尾狀葉切除[22-23]。而文獻報道中的HICC 并沒有常規(guī)實行尾狀葉切除,Lu 等[24]報道手術(shù)切除的114 例HICC 尾狀葉切除率為78.1%。與本研究尾狀葉切除率為76.1%相近。HICC 是否行尾狀葉切除與肝內(nèi)腫瘤侵犯肝門的程度決定的,無明顯尾狀葉侵犯者可不將尾狀葉切除作為手術(shù)的常規(guī)。

    根治性手術(shù)切除雖然是ICC 最佳的治療手段,但長期預(yù)后仍較差[25]。HICC 是比PICC 及HCCA 惡性程度更高的腫瘤類型。一項多中心回顧性研究[24]總結(jié)了101 例HICC,其中位生存之間為26.0 個月,明顯低于HCCA 的49.0 個月與PICC 的54.0 個月。另一項回顧性研究[9]納入146 例HICC 與179 例HCCA對比,前者中位生存時間21.6 個月,差于后者的30.6個月。Snao等[10]也報道了HCCA(mOS:33.7個月)預(yù)后顯著優(yōu)于HICC(mOS:22.7 個月)。Aishima等[26]研究也得出相同及結(jié)論。HICC 預(yù)后更差的原因是與HICC 及HCCA 相比更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)浸潤、血管侵犯等有關(guān)。本研究總結(jié)的無血管侵犯的HICC 中位生存時間為21.0 個月,與文獻報道的相近。但目前報道的文獻中較少以有無血管侵犯將HICC 的預(yù)后行分層分析,本研究表明合并血管侵犯的HICC 的預(yù)后較差,其預(yù)后并不優(yōu)于姑息性手術(shù)。

    文獻[9,19,24,27-29]報道HICC 肝門部血管侵犯率高達40%~58%,高于PICC 及其他圍肝門膽管腫瘤。本研究總結(jié)的病例HVI 率高達50%,根治手術(shù)組中肝門血管侵犯率達47.8%。因此合并HVI 是HICC 不能忽視的問題。多數(shù)研究均表明HVI 是影響HICC預(yù)后不良的危險因素[9-10,24,26],與本研究的結(jié)果一致。更高的血管侵犯率是HICC 預(yù)后較差的原因之一。術(shù)前明確有無HVI 是決定是否手術(shù)的首要條件。值得注意的是年齡>60 歲及腫瘤直徑≥5 cm 的患者有更高的血管侵犯率,因此建議疑有血管侵犯者行三維重建可提供更多的血管侵犯的信息[30]。

    本研究存在一定的局限性,首先本研究屬于單中心回顧性研究,其次受限于樣本量原因,本研究并沒有將術(shù)后輔助治療行深入的分層分析,可能造成結(jié)果存在一定的偏倚。但本研究將有無根治切除及有無HVI 分層分析其預(yù)后結(jié)果,目前在文獻中少有報道。接下來的臨床研究中,仍需要大樣本前瞻性或隨機對照研究驗證其結(jié)果的可靠性。

    總之,HICC 手術(shù)難度大,易發(fā)生HVI,預(yù)后差。無HVI 的HICC 行根治性切除后可使患者獲益,但伴有血管侵犯即使行根治切除預(yù)后仍較差。隨著分子發(fā)病機制研究的深入,藥物治療包括化療、免疫及靶向治療必將在HICC 治療方面發(fā)揮重要的作用。以手術(shù)為主的綜合治療是今后的發(fā)展方向。

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