合并乙肝病毒感染對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者細(xì)胞免疫功能的影響

施倫波，趙 燕，韓世偉，孫密芬，饒愛(ài)華

(寧波市奉化區(qū)人民醫(yī)院 血液科，浙江 寧波315500)

彌漫大B型細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse Large B Cell Lymphoma，DLBCL)是一種較為常見(jiàn)的淋巴瘤病理類(lèi)型，DLBCL患者中存在較高的乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染率[1-2]。對(duì)于合并HBsAg陽(yáng)性的DLBCL患者，盡管在接受化療治療后其短期預(yù)后同HBsAg陰性患者并無(wú)明顯差異，但此類(lèi)患者長(zhǎng)期預(yù)后多較差。相關(guān)研究證實(shí)，HBsAg陽(yáng)性患者中存在不同程度的細(xì)胞免疫功能削弱現(xiàn)象，表現(xiàn)為CD4+、CD4+/CD8+水平下降[3-4]；但對(duì)于合并HBsAg陽(yáng)性的DLBCL患者，在化療過(guò)程中是否同樣存在細(xì)胞免疫功能下降表現(xiàn)目前臨床仍存在一定爭(zhēng)議。本研究以近年來(lái)本院所收治DLBCL患者為觀察對(duì)象，探討合并HBsAg陽(yáng)性對(duì)此類(lèi)患者化療預(yù)后的影響，為改善患者預(yù)后提供建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年8月—2016年7月本院所收治DLBCL患者296例，均符合WHO淋巴造血腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)中DLBCL相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)由病理檢查得到確診；其中HBsAg陽(yáng)性60例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在16歲以上，首次接受治療；②采用CHOP方案(潑尼松+長(zhǎng)春地辛+表柔比星+環(huán)磷酰胺)或R-CHOP方案(利妥昔單抗+CHOP方案)進(jìn)行治療；排除合并HIV感染或HCV感染者、合并原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤者。陽(yáng)性組男38例、女22例，年齡43～75歲、平均58.5±7.1歲，病灶位于淋巴結(jié)19例、結(jié)外41例，Ann-Arbor分期：I、II期18例、III、IV期42例，根據(jù)國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)評(píng)分：低危22例，低中危11例，高中危16例，高危13例；陰性組男139例、女97例，年齡42～73歲、平均56.8±8.4歲，病灶位于淋巴結(jié)34例，結(jié)外182例，Ann-Arbor分期：I、II期90例，III、IV期146例，IPI評(píng)估顯示低危87例，低中危34例，高中危59例，高危56例；2組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療 在治療開(kāi)始前，采用PET-Ct或CT掃描觀察病灶范圍、直徑、累及情況，記錄病灶位置、病灶數(shù)目，并通過(guò)病理活檢和骨髓穿刺片對(duì)骨髓累及情況進(jìn)行觀察?；颊卟捎肅HOP樣方案或R-CHOP樣方案進(jìn)行治療，CHOP方案：第1d，環(huán)磷酰胺750mg/m2，靜脈滴注；長(zhǎng)春地辛2.8mg/m2，靜脈滴注，最大劑量為4mg/m2；表柔比星70mg/m2，靜脈滴注；第1～5d，潑尼松70mg/m2口服，21d為1個(gè)療程。采用R-CHOP方案治療者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗(第1～2d，375mg/m2，靜脈滴注)。

1.3 免疫功能測(cè)定 采用四色流式分析發(fā)，試劑盒選取BD公司MultiTEST IMK Kit。抽取患者清晨空腹血樣2mL，采用四色抗體對(duì)其進(jìn)行標(biāo)記，并在FACS Calibur流式細(xì)胞儀中進(jìn)行檢測(cè)，觀察并記錄CD3+、CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+。分別于患者化療前、化療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)對(duì)其細(xì)胞免疫功能進(jìn)行測(cè)定，多次測(cè)定取平均值作為最終結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選取統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS18.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者CD3+水平變化 在化療后3個(gè)月，陽(yáng)性組患者CD3+水平較化療前和陰性組均出現(xiàn)顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在化療后6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，兩組患者CD3+水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療不同時(shí)期患者的CD3+水平變化

注：*與本組治療前比較，P<0.05。

2.2 患者CD4+、CD8+、CD4+/Cd8+水平變化 在化療后3個(gè)月時(shí)，陽(yáng)性組患者CD4+水平明顯低于陰性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?；熎陂g，CD4+/CD8+水平呈持續(xù)下降趨勢(shì)，化療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)均顯著低于陰性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療不同時(shí)期患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平變化情況

注：a與陰性組同類(lèi)指標(biāo)比較，P<0.05。

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)淋巴瘤發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其中約50%～60%為DLBCL。同其他惡性腫瘤相比，DLBCL患者HBV感染風(fēng)險(xiǎn)明顯上升[6-7]。Wei Z等[8]研究證實(shí)，在采用聯(lián)合免疫化療方案治療合并HBsAg陽(yáng)性的DLBCL患者時(shí)，此類(lèi)患者盡管可取得同HBsAg陰性患者相當(dāng)?shù)木徑饴?，但其長(zhǎng)期預(yù)后較差。隨著近年來(lái)臨床研究的逐漸深入以及細(xì)胞免疫功能學(xué)在腫瘤治療中的應(yīng)用和發(fā)展，有報(bào)道指出，HBV慢性感染可對(duì)患者細(xì)胞免疫功能造成抑制，可能是造成HBsAg陽(yáng)性DLBCL患者化療遠(yuǎn)期預(yù)后較差的原因，但對(duì)于其具體作用機(jī)制尚無(wú)明確結(jié)論[9-10]。近十年來(lái)，CHOP方案、R-CHOP方案已逐漸程度DLBCL初治首選聯(lián)合化療方案；但在合并HBV感染的DLBCL患者中，部分HBsAg陽(yáng)性患者同其他患者相比表現(xiàn)出更高的腫瘤復(fù)發(fā)率[11-12]。

既往研究證實(shí)，慢性HBV感染患者同正常人相比普遍表現(xiàn)出不同程度的CD4+、CD4+/CD8+下降。HBV感染作為最為常見(jiàn)的淋巴瘤并發(fā)癥，在DLBCL患者中十分常見(jiàn)。Dave S等[13]研究指出，HBV感染對(duì)于DLBCL患者預(yù)后的影響主要包括：①HBV感染造成患者在腫瘤發(fā)病初始即存在腫瘤特征差異，如腫瘤惡化程度更高等；②HBV感染造成患者在化療期間或化療后出現(xiàn)免疫功能抑制，在治療結(jié)束后殘存腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)。Xie W等[14]研究指出，HBsAg陽(yáng)性DLBCL患者較HBsAg陰性DLBCL患者其IPI評(píng)分普遍存在下降趨勢(shì)，且總生存期明顯縮短，特別是對(duì)于HBV-DNA負(fù)荷水平在103copies/mL以上者其預(yù)后差異同HBsAg陰性者相比更為明顯。本研究中，296例DLBCL患者中HBsAg陽(yáng)性與陰性患者在化療前其細(xì)胞免疫功能指標(biāo)水平相當(dāng)，表明合并HBV感染并未對(duì)淋巴瘤患者腫瘤特性造成直接影響；但在化療開(kāi)始后，HBsAg陽(yáng)性DLBCL患者CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)開(kāi)始逐漸下降，陰性患者則并無(wú)明顯變化，在化療后3個(gè)月二者存在顯著差異；同時(shí)，前者CD4+/CD8+水平在化療期間均明顯低于后者。表明合并HBV感染可造成DLBCL患者在化療過(guò)程中表現(xiàn)出細(xì)胞免疫抑制，可能是導(dǎo)致此類(lèi)患者長(zhǎng)期預(yù)后較差的主要原因。

綜上所述，合并HBV感染易造成DLBCL患者在化療過(guò)程中出現(xiàn)細(xì)胞免疫功能下降，對(duì)聯(lián)合免疫化療效果造成不良影響，可能是引起患者長(zhǎng)期預(yù)后惡化的主要原因。本次研究由于條件所限并未對(duì)合并HBV感染DLBCL患者治療方案的改進(jìn)進(jìn)行探討，比如采用細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)藥物聯(lián)合化療方案，建議在今后研究中進(jìn)一步深入研究，以期為此類(lèi)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的改善提供可靠建議。

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