血清腎素-血管緊張素系統(tǒng)與帕金森病抑郁癥狀的相關(guān)性

馮耀耀 張長國 陳靜 張強(qiáng)春 周勝華

帕金森?。≒D）是一種神經(jīng)變性疾病，其病理特征為進(jìn)行性黑質(zhì)致密體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元變性、脫失，以及神經(jīng)元內(nèi)Lewy小體的出現(xiàn)[1]。有學(xué)者認(rèn)為PD的病變不局限于黑質(zhì)，自主神經(jīng)、嗅球、皮質(zhì)等存在著類似的病理改變，且與PD的非運(yùn)動癥狀密切相關(guān)[2]。目前關(guān)于PD神經(jīng)元變性原因仍未清楚，氧化應(yīng)激、線粒體障礙、炎癥反應(yīng)可能起著重要作用[3]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)血清腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin-system，RAS）具有促氧化應(yīng)激、促炎癥反應(yīng)等作用，可導(dǎo)致多巴胺能細(xì)胞死亡的啟動或加劇，在PD發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[4]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已證實(shí)RAS參與PD的發(fā)生，但多限于動物模型的研究，尚未見關(guān)于PD患者外周血RAS水平的研究。因此，本研究擬探討PD患者血清中RAS水平，并進(jìn)一步探究其與抑郁癥狀的相關(guān)性。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2016年1至12月在本院初診且未治療的30例PD患者為觀察組，其中男16例，女14例；年齡 61～72（65.7±7.8）歲；BMI（26.3±4.3）kg/m2；受教育年限（6.8±3.7）年；統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS）Ⅲ評分（35.8±19.7）分。選擇同期在本院行健康體檢的30例體檢者為對照組，其中男18例，女12例；年齡 62～70（65.1±8.1）歲；BMI（26.5±3.7）kg/m2；受教育年限（7.1±4.2）年。兩組對象性別、年齡、BMI、受教育年限比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。所有PD患者符合英國腦庫關(guān)于PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除由腦血管病、藥物等引起的帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征患者，合并有嚴(yán)重內(nèi)科疾病者，最近1個(gè)月使用過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類降壓藥、消炎止痛類藥物或抗生素、抗抑郁藥者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，所有受檢者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清RAS測定 清晨空腹8～12h后，抽取外周靜脈血5ml，注入非抗凝管中，放入冰盒靜置1h后離心、分離血清，吸取上清液約1ml，注入1.5ml EP管，放置-80℃冰箱保存待用。應(yīng)用ELISA法檢測兩組受檢者血清 ACE、ACE2、血管緊張素（Ang）Ⅰ、AngⅡ、Ang（1-7）水平，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.2.2 抑郁癥狀評定 采用Beck抑郁自評問卷、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）綜合評定患者的抑郁癥狀。（1）Beck抑郁自評問卷共有21個(gè)條目，每個(gè)條目代表一個(gè)“癥狀、態(tài)度類型”，從無到極重分為0～3分（4個(gè)級別），得分越高表示抑郁程度越嚴(yán)重；HAMD有17個(gè)項(xiàng)目，其中入睡困難、睡眠不深、早醒、胃腸道癥狀、全身癥狀、性癥狀、體重減輕、自知力等8項(xiàng)采用0～2分的3級評分法，其余項(xiàng)目采用0～4分的5級評分法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。經(jīng)Kolmogrov-Smirnov檢驗(yàn)，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；觀察組抑郁評分與血清RAS水平的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者血清RAS水平比較 兩組受檢者血清 AngⅠ、AngⅡ、Ang（1-7）水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組受檢者血清ACE、ACE2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 觀察組抑郁評分與血清RAS水平的相關(guān)性 觀察組 Beck評分、HAMD 評分與 AngⅠ、AngⅡ、Ang（1-7）水平均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05），與ACE、ACE2水平均未見相關(guān)（均P＞0.05），見表2。

表1 兩組受檢者血清RAS水平比較（pg/ml）

表2 觀察組抑郁評分與血清RAS水平的相關(guān)性（r值）

3 討論

RAS是調(diào)節(jié)血壓和體內(nèi)水鹽平衡的重要系統(tǒng)之一。腎臟近腎小球細(xì)胞釋放的腎素可作用于無活性前體血管緊張素原，形成十肽AngⅠ；AngⅠ又被ACE水解形成有活性的八肽AngⅡ；除了以上所述RAS的主要成分外，還發(fā)現(xiàn)有其他成分參與RAS功能機(jī)制。如與ACE類似的ACE2參與RAS旁路代謝，其產(chǎn)物Ang（1-7）通過新型G蛋白偶聯(lián)受體Mas起作用，對抗或協(xié)同AngⅡ?qū)T受體的激活作用[5]。近年來研究表明，除了參與水鈉調(diào)節(jié)，RAS可能也是促發(fā)腦內(nèi)細(xì)胞凋亡的一個(gè)重要因素。

目前，越來越多證據(jù)證實(shí)RAS與PD相關(guān)。體內(nèi)外的動物模型顯示紋狀體的多巴胺釋放可以被RAS調(diào)節(jié)，且主要通過AT1受體實(shí)現(xiàn)[6]。AT1受體拮抗劑對PD模型有保護(hù)作用，ACE抑制劑可增加紋狀體多巴胺水平和減少神經(jīng)元壞死，證實(shí)RAS系統(tǒng)與多巴胺系統(tǒng)的交互作用。另一項(xiàng)高血壓回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用AT1受體拮抗劑及ACE抑制劑可以減少PD發(fā)生率[7]。RAS主要在炎癥反應(yīng)中起著重要作用，AT1受體拮抗劑、ACE抑制劑的神經(jīng)元保護(hù)作用可能與抗炎抗氧化作用有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，觀察組患者血清中AngⅠ、AngⅡ、Ang（1-7）水平均明顯降低，而ACE、ACE2水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。周圍RAS的活性成分如AngⅡ并不能透過血腦屏障，只能在腦室周圍結(jié)構(gòu)如穹隆下結(jié)構(gòu)和最后區(qū)發(fā)揮功能，筆者推測可能與PD患者AngⅠ、AngⅡ、Ang（1-7）水平降低而繼發(fā)體液中RAS水平的正反饋?zhàn)饔糜嘘P(guān)[8]。進(jìn)一步分析PD患者血清RAS水平與抑郁評分的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)Beck評分、HAMD評分與 AngⅠ、AngⅡ、Ang（1～7）水平均呈負(fù)相關(guān)。一方面，抑郁癥患者可能由于慢性應(yīng)激作用，促使交感神經(jīng)興奮，激活RAS，從而導(dǎo)致AngⅡ分泌異常；另一方面，抑郁癥患者血清ACE水平減少，導(dǎo)致某些炎癥前及氧化應(yīng)激因子水平增高，與RAS共同引起了抑郁癥狀的發(fā)生[9-10]。

綜上所述，PD 患者血清 AngⅠ、AngⅡ、Ang（1-7）水平均明顯降低，且與抑郁癥狀存在相關(guān)性。本研究雖然初步發(fā)現(xiàn)了PD患者血清RAS存在著改變，但由于樣本量較少，且并未對其具體機(jī)制作出進(jìn)一步研究，故尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本來研究其與抑郁癥狀相關(guān)性的具體機(jī)制。

[1]Lees AJ,Hardy J,Revesz T．Parkinson's disease:The Lancet[J]．Encyclopedic Reference of Molecular Pharmacology,2004,363(Suppl):1783-1793．

[2]Braak H,Del TK,Rb U,et al．Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease[J]．Neurobiology of Aging,2003,24(2):197-211．

[3]Peter J,Olanow CW．The pathogenesis of cell death in Parkinson's disease[J]．Movement Disorders,2007,22(17):335-342．doi:10．1002/mds．21675．

[4]Labandeira-Garca JL,Garrido-Gil P,Rodriguez-Pallares J,et al．Brain renin-angiotensin system and dopaminergic cell vulnerability[J]．Frontiers in Neuroanatomy,2014,8(8):67．doi:10．3389/fnana．2014．00067．eCollection 2014．

[5]陸杰,張穎冬．血管緊張素1-7在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的研究進(jìn)展[J]．中國臨床神經(jīng)科學(xué),2007,15(6):657-660．doi:10．3969/j．issn．1008-0678．2007．06．021．

[6]Grammatopoulos TN,Jones SM,Ahmadi FA,et al．Angiotensin typeⅠreceptor antagonist losartan,reduces MPTP-induced degeneration of dopaminergic neurons in substantia nigra[J]．Molecular Neurodegeneration,2007,2(1):1．doi:10．1186/1750-1326-2-1．

[7]Lee YC,Lin CH,Wu RM,et al．Antihypertensive agents and risk of Parkinson's disease:a nationwide cohort study[J]．Plos One,2013,9(6):e98961．doi:10．1371/journal．pone．0098961．eCollection 2014．

[8]Paul M,Mehr AP,Kreutz R,et al．Physiology of local renin-angiotensin systems．Physiol Rev 86:747-803[J]．Physiological Reviews,2006,86(3):747-803．

[9]Stelzhammer V,Haenisch F,Chan MK,et al．Proteomic changes in serum of first onset,antidepressant drug-naive major depression patients[J]．Int J Neuropsychopharmacol,2014,17(10):1599-1608．doi:10．1017/S1461145714000819．Epub 2014 Jun 5．

[10]Ancelin ML,Carrière I,Scali J,et al．Angiotensin-converting enzyme gene variants are associated with both cortisol secretion and late-life depression[J]．Translational Psychiatry,2013,3(11):e322．doi:10．1038/tp．2013．95．