中藥組分研究現狀及相關思考＊

許 釩，王運來，彭代銀

（安徽中醫(yī)藥大學藥學院 合肥 230012）

中藥“顯效理論”指出中藥是通過眾多顯效形式（具有藥效或藥理活性的中藥化學成分原型及其代謝產物）的單靶點疊加作用、多靶點協(xié)同作用發(fā)揮集團軍式作用體現中藥特色，并認為“顯效理論”可引導以相同靶點上多成分的疊加作用并結合多成分多靶點協(xié)同作用的中藥研發(fā)策略[1]。而多效中藥定向藥效成分策略指出多效中藥在不同的配伍環(huán)境下針對不同病證所表現的功能不同，其所含化學成分部分顯現出定向有效性[2]。這兩種理論是對中藥藥效物質基礎的再認識，提出中藥成分含量低、作用機理不清晰等的理論假設。多效中藥定向藥效成分通過單靶點疊加作用、多靶點協(xié)同作用發(fā)揮整體藥效作用有望達到關于現代中藥作用機理相對清楚、質量穩(wěn)定可控的要求，并且經配伍配比優(yōu)化后的定向藥效成分藥效可表現出一定的優(yōu)越性—即“組分中藥”研究層次。其實，對多效中藥定向藥效成分的研究是對組分中藥研究模式的深入理解與創(chuàng)新性研究策略。自“973計劃”《方劑配伍規(guī)律研究》項目在組分中藥關鍵技術研究等領域取得突出進展，組分中藥研究模式便得到了廣大專家學者的青睞，取得了豐富的研究成果。這種對復雜的中藥體系進行降維降階的思路有利于解釋中藥的整體性和協(xié)同作用的特點，為中藥走向國際市場提供了可能。

在組分中藥的研究過程中，逐漸形成了組分配伍研發(fā)模式的新浪潮——“中藥組分研究”（包含對“顯效理論”中藥效物質的顯效形式和定向藥效成分相關研究），進一步豐富了組分中藥研究體系，加快了中醫(yī)藥現代化的步伐，成為現代中藥研發(fā)的一個方向[3,4]，但兩個新事物的發(fā)展出現了混亂的局面，大多數科研工作者沒有明確兩者的本質差異。本文通過回顧總結中藥組分研究概念的提出、主要研究內容及發(fā)展方向，對多元化發(fā)展中的組分中藥進行梳理，探討中藥組分研究發(fā)展方向及兩者的密切關系。

1 中藥組分研究概念

盡管中藥組分研究已經成為中藥研究的一個方向，但是對于中藥組分的理解存在各家各說的混亂局面。

張伯禮和王永炎院士以中醫(yī)學理論為基礎、以系統(tǒng)科學思想為指導，創(chuàng)建了配伍配比優(yōu)化設計模式篩選中藥處方[5,6]。他們認為中藥組分應該具備按照中醫(yī)理論配伍組方、臨床適應證明確且有較強針對性、組分中藥物質基礎及作用機理相對清楚質量穩(wěn)定可控等特征[7]。賈曉斌等[8-11]指出中藥活性成分之間是有多個層次構成，兩兩相互影響，共同構成中藥復雜系統(tǒng)：單體成分、同一類成分構成的組分、不同類別的組分構成了中藥復方整體；并指出中藥復方的物質基礎是由“有效組分+功能組分”共同組成。梁鑫淼提出了“本草物質組”的設想，認為組分中藥是以中醫(yī)藥理論為基礎，在臨床安全有效的前提下，將藥材中的成分進行提取分離制備標準同系組分，通過化學和生物學的系統(tǒng)表征篩選功能組分，以功能組分配伍創(chuàng)制而來[12,13]。張貴君等[14]將發(fā)揮藥效的成分稱為“藥效組分”：按照中藥的生源規(guī)律進行有序組合，內部成分之間存在著量和比的關系，但這些組分始終處于相對平衡的狀態(tài)。這類藥效組分包括配伍組分、化學組分和信息物質組分3個主要方面[15]。此外，王厚偉從中藥藥性理論提出了“中藥宏觀藥性假說”，并在此基礎上認為中藥的宏觀藥性的基礎是各物質成分的藥性，各成分的微觀藥性相互作用共同構成了中藥整體藥性，由此提出了“藥性組分”的概念[16]。

目前研究較多的是在“組分結構”理論的基礎上進行中藥組分的研發(fā)，但是“組分”并不一定是同一類成分構成的群體，不同性質的成分有序組合也可以是中藥組分，類似于組分結構理論提到的“亞組分”的概念[17]。筆者根據前人介紹，認為基于中藥某一特定療效（也是其主要適應證）研究其物質基礎（各種可能的物質形式），可以稱之為中藥復方藥效組分研究，簡而言之為中藥組分研究。

2 中藥組分研究內容

目前有關中藥組分的研究越來越多。經CNKI檢索，以“中藥組分”為主題的文獻共計4400余篇，研究的熱點集中在篩選具有潛力的配伍組分、鑒定優(yōu)化配伍組分并評價配伍組分的療效。

2.1 篩選具有潛力的配伍組分

2.1.1 從有效復方中篩選潛力組分

有研究采用谷氨酸損傷SH-SY5Y細胞造模篩選具有神經修復的中藥有效組分，通過大孔樹脂洗脫和制備液相分離出葛根芩連湯化學組分，發(fā)現C15、D06、D07、E05等組分具有較好神經細胞保護作用[18]。對當歸補血湯水提濃縮液經過醇沉、大孔樹脂吸附、乙醇洗脫、乙酸乙酯萃取、柱層析分離得到的含阿魏酸和黃芪甲苷的混合物組分具有明顯的促進雞胚CAM血管新生作用[19]。這種中藥組分的配伍途徑得到的往往是中藥復方的有效部位，而對于有效部位配伍的研究也存在著成分的復雜、作用機理不清晰等難題。將指紋圖譜整體性特點應用到藥效指標的研究上，篩選全方中明確的藥效成分，進而考察主要藥效成分間的配伍關系，即“譜效關系”研究已有成功的探索[20,21]。

2.1.2 從復方中的單味藥篩選成分進行配伍

雖然這種組分配伍也是以臨床有效復方為基礎，但并不是以整個復方為研究對象，而是將復方中所含的單味藥為組分單位，根據復方的功能主治篩選每一味藥發(fā)揮復方藥效的有效成分或部位進行配伍配比研究。陳竺等[22]將來自于復方黃黛片中的四硫化四砷、靛玉紅和丹參酮II A進行組合，從三藥聯(lián)合可治療白血病的角度闡明了配伍的意義。有研究考察了黃芪湯中4種組分抗肝纖維化效應作用，并確定了其最優(yōu)組方黃芪總皂苷：甘草酸的配伍比例為164：48[23]。此外，基于中藥提取液中不同成分種類進行化合物數據庫重建，結合各成分的活性分布進行同一種類成分和不同種類成分間多成分相互作用關系的思路則從成分性質方面進行篩選。如在丹參三七藥對的研究中，人參皂苷和丹參酮之間有著復雜的藥理相互作用關系，為進一步研究兩個中藥組分提供新思路[24]。

2.1.3 作用機理和作用靶點清楚的復方有效成分配伍

有研究利用貝葉斯網絡建立腦缺血再灌注小鼠模型中差異表達基因與鈣信號轉導通路的相關性，分析清開靈復方中主要藥效成分之間的協(xié)同作用。結果證實，黃芩苷和梔子苷的組合在干擾鈣信號通路的表達上優(yōu)于單一組分[25]。同樣在清開靈方中，梔子苷和熊去氧膽酸在腦缺血海馬細胞表達序列中起到協(xié)同作用[26]。近年來興起的網絡藥理學的研究思想與中藥整合體系不謀而合，兩者的緊密結合：基于“組分-靶點-疾病”網絡研究將有利于采用現代研究手段解決中藥的物質基礎與作用機理，成為今后研究的熱點方向[27]。如有研究采用網絡藥理學研究方法建立了三草膠囊與肝纖維化之間的“成分-靶點-疾病”網絡，篩選了包括熊去氧膽酸在內的11個有效成分，并闡明了可能的作用機制關系[28]。這些研究表明，具有確切作用靶點和作用機制的成分有機結合可以開發(fā)新的中藥組分。

2.2 鑒定、優(yōu)化配伍組分

組分中化學成分的鑒定是組分配伍的重要環(huán)節(jié)，現代分析技術的快速發(fā)展為組分鑒定提供了支持?，F階段色譜技術（如HPLC，GC，CE等）及其聯(lián)用技術（如與NMR、Q/TOF-MS等的聯(lián)用）已經廣泛應用于中藥的化學成分識別，結合質譜及各類光譜表征，可以有效表征成分結構。如有研究采用LC-Q-TOF-MS和LCIT-MS鑒定了橘枳姜湯中的108個成分，體外實驗表明川陳皮素和橘皮素等甲氧基黃酮類成分是其主要的抗炎成分[29]。

鑒于中藥成分的復雜性，中藥組分中發(fā)揮藥效的各成分貢獻率不同，有必要進行組分優(yōu)化，使之達到最佳比例關系，發(fā)揮中藥組分最大效應。目前主要的配伍篩選優(yōu)化方法有均勻設計法、正交試驗設計法、權重配比法、基線等比增減設計法等。比如有研究采用均勻設計結合綜合權重法進行甘草酸、川芎嗪和葛根素3種有效組分劑量配伍設計，確定了3種有效組分最優(yōu)綜合藥效的最佳劑量比[30]。孟勝喜等[31]通過均勻設計和回歸分析篩選出中藥組分復方“BZL”方（綠原酸、梔子苷、姜黃素、虎杖苷、白術多糖）能有效防治高脂肪飲食誘導的大鼠肝脂肪沉積和損傷。

優(yōu)化配伍關系需要評價成分之間相互作用關系。借鑒“基因診斷治療”策略，基于成分敲除研究中藥有效成分整體作用及相互間作用的策略悄然而生[32-35]，主要方法有制備液相色譜法、高速逆流色譜法、分子印跡技術和單克隆抗體技術等。特異性敲除目標成分，比較敲除前后中藥的藥效強弱，從整體觀發(fā)現藥效物質及其整合作用，有別于現今主流的把成分“拿出來，孤立評價其活性”的模式，能夠真正表征成分之間的相互作用關系，為基于系統(tǒng)水平挖掘中藥藥效物質基礎，篩選具有確切療效的中藥組分提供新思路。有研究采用配伍組分剔除的方法通過設計參麥方中主要組分人參二醇、人參三醇、麥冬多糖和麥冬皂苷有序配伍，表征了相關成分的作用角色，并優(yōu)化了配比劑量等[36]。

3 中藥組分研究的發(fā)展方向

如果能夠確定與藥效相關聯(lián)的組分，可進一步將這些組分重新組合、優(yōu)化配伍配比關系，并向兩個方向發(fā)展：組分中藥和天然藥物（圖1）。

圖1 中藥組分研究框架圖

3.1 組分中藥

如果這種成分組合的特點符合中醫(yī)藥理論，能夠應用于相應的病證，或者這種研究對象是在中醫(yī)藥理論指導下，從獨特藥材中篩選出來的能夠反映該方功效主治等特點的組合，在這種情況下，對該組分的研究也就包含在組分中藥的研究范疇。

3.2 天然藥物

如果該組分是基于高通量篩選或其他藥理學評價得到的化學成分集合，其藥效學作用與原藥材的功能主治無關或者組分的性味離合關系與原藥材不符，此時的中藥組分更類似于天然藥物，主要原因是缺乏中醫(yī)藥理論基礎，是在現代醫(yī)藥理論指導下設計開發(fā)的藥物。例如升麻提取的治療骨質疏松的組分三萜類化合物，而升麻傳統(tǒng)的功效和骨質疏松幾乎沒有任何關聯(lián)性，此種情況就不宜將中醫(yī)藥理論作為升麻三萜類治療骨質疏松的依據[37]。但需要注意，這類組分也是傳統(tǒng)中藥的產物。

4 相關思考及展望

4.1 中藥組分研究勿盲目追求組分中藥層次

中藥組分是否仍然繼承原方的藥性配伍規(guī)律，是目前組分中藥研究的爭議話題。有研究認為組分中藥是根據經典方的藥、味特性所得到的藥性組合模式。依據高血壓類方的藥性組合和臨床數據，并經實驗驗證，二甲雙胍、托吡酯和葛根素組合表現出一定的降壓作用，以此考察了基于藥性組合模式探討組分中藥的設計方法[38]。陶麗等[39]認為，在進行配伍組分及其劑量優(yōu)化設計時，需要明確組分樣品庫中各組分與其所屬中藥的性味離合關系，選擇藥少力專、基于藥性組合的藥對組分配伍。

筆者認為，現階段不能盲目地以藥性理論來指導中藥組分的設計，產生爭議的原因是目前多數研究者尚沒有注意到中藥組分與組分中藥概念的差異，大多數研究者所論述的組分中藥實則是中藥組分的概念，以組分中藥來表述相關內容值得商榷。研究中藥組分的藥性，對組分中藥的研發(fā)和臨床合理用藥具有重要意義，它是組分中藥研發(fā)的一部分，但并非中藥組分研究的必然選項。同時中藥組分并非組分中藥的專有代名詞，其也可以發(fā)展為天然藥物。鑒于目前研究現狀，我們可以從多個角度篩選、優(yōu)化具有一定療效的中藥組分，兩個研究方向并行，哪怕得到的中藥組分不符合原方性質，也可以天然藥物的角度深入研究。

4.2 厘清中藥組分、組分中藥與中藥整體的關系

符合中醫(yī)藥理論的中藥組分與組分中藥存在一一對應的關系：中藥組分經過深入研究，可以達到成分較為明確、作用機制較為清晰的組分中藥層次；而不同功效主治的組分中藥（多個中藥組分）則構成了中藥整體。明確了數個組分中藥的“小復方”特性時，也就可以進一步揭示中藥整體的科學內涵。現階段我們可以針對中藥藥味中的不同功效逐步開發(fā)不同的中藥組分，也可以從其他中藥中篩選針對此功效更優(yōu)的中藥組分，以期獲得更多的來自于傳統(tǒng)中醫(yī)藥的禮物。

專家學者提出不同的組分概念及藥效物質的顯效形式、定向藥效成分研究策略等理論，對復雜體系進行降維降階，在一定程度上將中藥多成分的復雜性問題簡化，為闡明中藥藥效物質基礎提供可能。但中藥組分研究面臨諸多復雜問題，涉及中藥組分研究理論體系、組分篩選、提取分離/鑒定、藥理學評價、組分效價、作用原理、代謝規(guī)律、組分安全性、組分制備、組分評價質量標準等，需要醫(yī)藥工作者共同努力。總之，從中藥組分的角度考慮，現代中藥應該是組分中藥，天然藥物是中藥組分研究的一個方向。

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