• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于整合證據(jù)鏈的中草藥相關(guān)肝損傷診斷方法解讀
    ——以何首烏為例

    2018-05-09 09:58:23王睿林宋雪艾何婷婷肖小河王伽伯
    傳染病信息 2018年2期
    關(guān)鍵詞:因果關(guān)系級別中草藥

    景 婧,王睿林,朱 云,牛 明,宋雪艾,何婷婷,肖小河,王伽伯

    近年來,中草藥相關(guān)肝損傷(herb-induced liver injury,HILI)的報道呈逐年增多趨勢,引起了醫(yī)務(wù)人員、制藥企業(yè)、政府部門和社會公眾的廣泛關(guān)注。由于中藥自身組成的多樣性和臨床用藥的復(fù)雜性,使HILI難以客觀辨識,其因果關(guān)系難以判斷。針對HILI診斷的復(fù)雜性,中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》推薦采用基于整合證據(jù)鏈(integrated evidence chain,iEC)法的因果關(guān)系評價法[1],以“iEC”為診斷和因果關(guān)系評價的核心思想,評價流程以常規(guī)應(yīng)用的羅素優(yōu)克福因果關(guān)系評估方法(Roussel-Uclaf causality assessment method,RUCAM)為組成部分,并在RUCAM基礎(chǔ)上,通過多方面構(gòu)建證據(jù)鏈,提高HILI診斷和因果關(guān)系評價的可信度。

    本研究以報道較多的何首烏相關(guān)肝損傷為例[2-7],回顧性分析2007年1月—2016年12月解放軍第三〇二醫(yī)院收治的HILI患者的臨床資料,比較分析iEC法和RUCAM對診斷效能和因果關(guān)系判斷的異同,解讀HILI客觀診斷iEC法的適用性和優(yōu)勢。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象 選取2007年1月—2016年12月解放軍第三〇二醫(yī)院收治的診斷為HILI的住院患者。本研究方案通過了解放軍第三〇二醫(yī)院倫理委員會的審批。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》推薦的基于iEC法的HILI診斷策略(圖1)[1]。①發(fā)病前有中草藥及其相關(guān)制劑應(yīng)用史,生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)須滿足以下情況之一:ALT≥5×ULN;ALP≥2×ULN,特別是伴有谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,γ-GGT)升高且排除骨病引起的ALP升高;ALT≥3×ULN且TBIL≥2×ULN;若患者有慢性肝?。╟hronic liver diseases,CLDs)時,須用服藥前肝功能基線水平代替ULN[8]。②排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因,如:病毒、免疫、酒精、遺傳代謝、膽管、血管等;當(dāng)患者有CLDs時,僅排除藥物因素以外的可引起急性肝損傷的其他原因,如病毒感染、急性酒精濫用等。③RUCAM評分≥3分。④排除聯(lián)合用藥中有明確肝毒性或相互作用引起藥物肝毒性的西藥。⑤能夠記錄并核實(shí)引起肝損傷的中草藥及其相關(guān)制劑資料(包括余留藥材、批準(zhǔn)文號、處方組成及用法用量等)。⑥能夠鑒定中草藥基原,排除中草藥混偽品以及有害物質(zhì)污染。⑦檢測出體內(nèi)中草藥特征代謝物。⑧發(fā)生中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件。⑨檢測出HILI的體內(nèi)特異性生物標(biāo)志物。

    診斷結(jié)果判定:當(dāng)同時出現(xiàn)上述①、②、③時判斷結(jié)果為“疑似診斷”;當(dāng)具備疑似診斷特征及上述④、⑤[或⑥或⑦]時,判斷結(jié)果為“臨床診斷”;當(dāng)具備疑似診斷特征及上述⑧時,或者具備臨床診斷特征及上述⑨時,判斷結(jié)果為“確定診斷”。由于本文為回顧性研究,無法獲?、蕖ⅱ?、⑨三項。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合基于iEC法的HILI診斷標(biāo)準(zhǔn);②發(fā)病前有何首烏及其制劑應(yīng)用史。排除標(biāo)準(zhǔn):①發(fā)病前6個月內(nèi)服用其他不含何首烏的中藥制劑;②抗HAV-IgM、抗HBV-IgM、HBV DNA定量、抗HCV、HCV RNA定量、抗HEV-IgM、抗HEVIgG、非嗜肝病毒感染等陽性結(jié)果[8-12];③急性酒精中毒[13]。RUCAM評分法用于判斷HILI的因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,相關(guān)性評價結(jié)果分為“極可能”(≥9)、“很可能”(6~8)、“可能”(3~5)、“不可能”(1~2)、“排除”(≤0)[14-16]。本研究的診斷流程見圖2。

    1.3 研究方法 記錄研究對象的人口學(xué)資料、用藥信息、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及結(jié)局,對比分析新建立的iEC法和常規(guī)應(yīng)用的RUCAM的診斷效能和因果關(guān)系判斷的異同。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,計量資料采用±s或中位數(shù)(第一四分位數(shù),第三四分位數(shù))進(jìn)行統(tǒng)計描述,計數(shù)資料采用百分比(%)進(jìn)行統(tǒng)計描述。不同組間差異性比較采用t檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)和Chi-Square檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 臨床特征 2007年1月—2016年12月解放軍第三〇二醫(yī)院收治的193 714例肝病住院患者中,5710例發(fā)病前有可疑藥物服用史,經(jīng)排除聯(lián)合用藥后有152例患者在肝功能異常前服用了何首烏及其制劑。利用iEC法客觀辨識后,145例發(fā)病前服用何首烏及其制劑的患者被診斷為HILI,其中男女比例約為1∶1.16,平均年齡為(43.29±13.68)歲,服藥時間為37.50(30.00,91.00)d,住 院 時 間 是 21.25(3.00,79.00) d,其中33例(22.8%)患者有CLDs基礎(chǔ)。145例患者的生化學(xué)分型以肝細(xì)胞損傷型為主(94.5%),其次是膽汁淤積型(2.8%)和混合型(2.8%)。

    2.2 iEC法與RUCAM的診斷結(jié)果及一致性評價 145例HILI患者中,iEC法的診斷結(jié)果為:7例(4.8%)為“確定診斷”,101例(69.7%)為“臨床診斷”,37例(25.5%)為“疑似診斷”。145例患者的RUCAM相關(guān)性評分中位數(shù)為6(5,7)分,范圍:3~10分,其中“極可能”、“很可能”和“可能”分別占2.1%、51.0%和46.9%。經(jīng)iEC法辨識為“確定診斷”和“臨床診斷”的患者中,RUCAM相關(guān)性評分以“很可能”的占比最高,分別為71.4%和53.5%;而iEC法構(gòu)建證據(jù)鏈達(dá)到“疑似診斷”的患者中,RUCAM相關(guān)性評分以“可能”的比例最高,為59.5%,“很可能”僅占40.5%(見表1)。iEC的診斷可信度級別與RUCAM相關(guān)性評分級別之間的趨勢基本一致。

    盡管如此,iEC診斷可信度級別和RUCAM相關(guān)性評分級別在部分HILI病例中仍有不一致的情況。RUCAM相關(guān)性評分僅為“很可能”(n=5)和“可能”(n=2)級別的7例患者,通過iEC法構(gòu)建證據(jù)鏈可達(dá)到“確定診斷”;而RUCAM相關(guān)性評分為“可能”的44例患者,經(jīng)iEC法構(gòu)建證據(jù)鏈可達(dá)到“臨床診斷”(表1)。

    圖1 基于iEC法的HILI診斷方法注:虛框內(nèi)部分可在有條件的實(shí)驗(yàn)室開展;A.當(dāng)針對有慢性肝病基礎(chǔ)人群進(jìn)行HILI診斷時,僅須排除病毒感染、急性酒精濫用等非藥物因素引起的急性肝損傷即可Figure 1 Diagnostic method for HILI based on the iEC

    圖2 何首烏相關(guān)肝損傷診斷流程Figure 2 Flowchat depicting the diagnosis of HILI associated with Polygonum multiflorum

    表1 iEC法與RUCAM的診斷結(jié)果(例)Table 1 Diagnosis results by iEC and RUCAM(cases)

    2.3 基礎(chǔ)肝病對iEC法和RUCAM結(jié)果的影響 經(jīng)iEC法構(gòu)建證據(jù)鏈,112例無CLDs基礎(chǔ)HILI患者的診斷結(jié)果為:6例(5.3%)為“確定診斷”,77例(68.8%)為“臨床診斷”,29例(25.9%)為“疑似診斷”;33例有CLDs基礎(chǔ)HILI患者經(jīng)iEC法辨識后,1例(3.0%)達(dá)到“確定診斷”,24例(72.7%)達(dá)到“臨床診斷”,8例(24.3%)達(dá)到“疑似診斷”。無CLDs基礎(chǔ)HILI患者的RUCAM相關(guān)性評分的判斷結(jié)果包括“極可能”(n=3)、“很可能”(n=71)和“可能”(n=38),其比例分別占2.7%、63.4%和33.9%;而在有CLDs基礎(chǔ)HILI患者的RUCAM相關(guān)性評分中,3例(9.1%)為“很可能”,30例為“可能”(90.9%)(表2)。經(jīng)iEC法客觀辨識后,無CLDs基礎(chǔ)HILI患者與有CLDs基礎(chǔ)HILI患者的診斷可信度級別變化不大(χ2=0.371,P=0.831),而有CLDs基礎(chǔ)HILI患者的RUCAM相關(guān)性評分級別較無CLDs基礎(chǔ)HILI患者明顯下降(χ2=33.259,P=0.000)。

    表2 2種方法對有無CLDs基礎(chǔ)HILI患者的診斷結(jié)果[例(%)]Table 2 Diagnosis results of HILI patients with or without CLDs by 2 methods[cases(%)]

    3 討 論

    由于特異性診斷標(biāo)志物的缺乏,加上中藥自身的復(fù)雜性,使HILI診斷和因果關(guān)系評價面臨著挑戰(zhàn),容易發(fā)生誤診和漏診[17]。同時,有CLDs基礎(chǔ)的HILI患者由于基礎(chǔ)肝病的干擾,使HILI因果關(guān)系的判斷難度較無CLDs基礎(chǔ)的HILI患者明顯增加[10]。因此,針對這些難點(diǎn),急須開展適用于HILI自身特點(diǎn)的診斷和因果關(guān)系評價的研究。

    常規(guī)應(yīng)用的RUCAM相關(guān)性評分通過判斷DILI因果關(guān)系來達(dá)到辨識和診斷的目的,因操作性強(qiáng)而被廣泛推薦,但針對HILI診斷和因果關(guān)系評價仍存在一定的局限性[9,18]。Zhu等[19]利用RUCAM相關(guān)性評分對單一藥物相關(guān)肝損傷進(jìn)行因果關(guān)系評價,發(fā)現(xiàn)“極可能”的比例在西藥致肝損傷中最高,占60.3%,而在HILI中僅占16.6%(P<0.001)。iEC法以RUCAM為組成部分,圍繞“證據(jù)鏈”核心思想,在RUCAM基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)中草藥信息收集的完整性,突出HILI因果關(guān)系評價的客觀性,使HILI診斷和因果關(guān)系評價更為可靠[1]。

    本研究145例HILI患者中,RUCAM的相關(guān)性評分結(jié)果以“很可能”為主,占51.0%。而這些RUCAM相關(guān)性評分為“很可能”的患者,經(jīng)iEC法構(gòu)建證據(jù)鏈后,5例(71.4%)達(dá)到“確定診斷”,54例(53.5%)達(dá)到“臨床診斷”,15例(40.5%)為“疑似診斷”,分別占iEC法相同診斷級別HILI患者的71.4%,53.5%和40.5%。此外,RUCAM相關(guān)性評分為“可能”的患者中,隨著iEC診斷可信度級別下降,RUCAM結(jié)果為“可能”的HILI比例在不同iEC診斷級別升高。這表明,針對HILI診斷時,iEC法的診斷級別越高,診斷可信度越強(qiáng),所對應(yīng)RUCAM評分的因果相關(guān)性就越強(qiáng),且更傾向于很可能相關(guān)。由此可見,iEC法的診斷可信度級別和RUCAM相關(guān)性評分級別的趨勢基本一致,2種方法總體一致性較好。

    盡管如此,部分HILI病例經(jīng)iEC法辨識的診斷可信度級別和RUCAM相關(guān)性評分級別仍存在不一致。7例經(jīng)iEC法構(gòu)建證據(jù)鏈達(dá)到“確定診斷”的患者中,沒有1例的RUCAM相關(guān)性評分為“極可能”,最強(qiáng)因果相關(guān)性僅達(dá)到“很可能”;而44例RUCAM相關(guān)性評分為“可能”的患者,經(jīng)iEC法構(gòu)建證據(jù)鏈能夠達(dá)到“臨床診斷”。這很可能與中草藥自身復(fù)雜性強(qiáng)、HILI臨床影響因素眾多有關(guān),大部分中草藥制劑是由多種草藥配伍組成,藥物之間的相互作用對RUCAM相關(guān)性評分結(jié)果影響較大,使RUCAM評分法在判斷HILI的因果關(guān)系時存在一定局限性。而iEC法以RUCAM相關(guān)性評分為組成部分,強(qiáng)調(diào)從藥物、機(jī)體等多方面構(gòu)建證據(jù)鏈,能夠解決因影響因素復(fù)雜而使HILI診斷難度增大的問題。同時,醫(yī)務(wù)人員利用iEC法對HILI進(jìn)行辨識后,能夠獲得確定診斷和臨床診斷病例。然而,這是否表明iEC在RUCAM相關(guān)性評分的基礎(chǔ)上能夠進(jìn)一步提升HILI的診斷和因果關(guān)系評價的可信度,還須要進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

    基礎(chǔ)肝病對iEC法的診斷效能影響不大,但可導(dǎo)致RUCAM相關(guān)性評分的級別顯著下降。無CLDs基礎(chǔ)和有CLDs基礎(chǔ)的HILI患者通過iEC法構(gòu)建證據(jù)鏈,達(dá)到“確定診斷”的病例分別占5.3%和3.0%,達(dá)到“臨床診斷”的病例分別占68.8%和72.7%,診斷效能變化不大(P>0.05);而RUCAM相關(guān)性評分在無CLDs基礎(chǔ)HILI因果關(guān)系評價中以“很可能”為主(63.4%),但在有CLDs基礎(chǔ)HILI患者中以“可能”為主(90.9%),“很可能”僅占9.1%,因果關(guān)系評價的級別明顯下降(P<0.001)。iEC法以RUCAM相關(guān)性評分為組成部分,在RUCAM基礎(chǔ)上不僅加強(qiáng)對藥物信息與機(jī)體因素的詳細(xì)調(diào)查,還對肝損傷的原因是藥物因素還是非藥物因素加以甄別,能夠?qū)τ蠧LDs基礎(chǔ)HILI患者進(jìn)行客觀辨識和診斷;而RUCAM相關(guān)性評分更適合評價藥物與肝損傷的因果關(guān)系,而對藥物因素還是非藥物因素引起肝損傷的診斷區(qū)分度較低[14,20]。因此,iEC法不僅是無CLDs基礎(chǔ)HILI患者可靠的診斷方法,還同樣適用于有CLDs基礎(chǔ)的HILI患者的診斷和因果關(guān)系評價。

    綜上所述,iEC法與RUCAM的總體一致性較好,iEC法是適用于臨床影響因素較為復(fù)雜的HILI診斷和因果關(guān)系評價,對有基礎(chǔ)肝病的HILI患者也可較好地應(yīng)用?;趇EC法的診斷策略和因果關(guān)系評價模式不僅適用于HILI,也同樣適用于西藥相關(guān)肝損傷。亟需針對不同種類的藥物相關(guān)肝損傷,擴(kuò)大樣本量,開展前瞻性、多中心研究,進(jìn)一步驗(yàn)證iEC法的適用性和優(yōu)勢,為DILI的預(yù)警、診斷、治療和防控打下堅實(shí)的基礎(chǔ)。

    【參考文獻(xiàn)】

    [1]中華中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病分會,中華中醫(yī)藥學(xué)會中成藥分會.中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南[J].臨床肝膽病雜志,2016,32(5):835-843.

    [2]朱云,劉樹紅,王伽伯,等.何首烏及其制劑導(dǎo)致藥物性肝損傷的臨床分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,35(12):1442-1447.

    [3]But PP,Tomlinson B,Lee KL.Hepatitis related to the Chinese medicine Shou-wu-pian manufactured from Polygonum multiflorum[J].Vet Hum Toxicol,1996,38(4):280-282.

    [4]Park GJ,Mann SP,Ngu MC.Acute hepatitis induced by Shou-Wu-Pian,a herbal product derived from Polygonum multiflorum[J].J Gastroenterol Hepatol,2001,16(1):115-117.

    [5]Mazzanti G,Battinelli L,Daniele C,et al.New case of acute hepatitis following the consumption of Shou Wu Pian,a Chinese herbal product derived from Polygonum multiflorum[J].Ann Intern Med,2004,140(7):W30.

    [6]Cárdenas A,Restrepo JC,Sierra F,et al.Acute hepatitis due to shen-min: a herbal product derived from Polygonum multiflorum[J].J Clin Gastroenterol,2006,40(7):629-632.

    [7]Dong H,Slain D,Cheng J,et al.Eighteen cases of liver injury following ingestion of Polygonum multiflorum[J].Complement Ther Med,2014,22(1):70-74.

    [8]Aithal GP,Watkins PB,Andrade RJ,et al.Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury[J].Clin Pharmacol Ther,2011,89(6):806-815.

    [9]Chalasani NP,Hayashi PH,Bonkovsky HL,et al.ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic druginduced liver injury[J].Am J Gastroenterol,2014,109(7):950-967.

    [10]Teschke R,Danan G.Diagnosis and management of drug-induced liver injury (DILI) in patients with pre-existing liver disease[J].Drug Saf,2016,39(8): 729-744.

    [11]Chalasani N,Bonkovsky HL,Fontana R,et al.Features and Outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: the DILIN prospective study[J].Gastroenterology,2015,148(7):1340-1352.

    [12]Chalasani N,Regev A.Drug-Induced liver injury in patients with preexisting chronic liver disease in drug development: how to identify and manage? [J].Gastroenterology,2016,151(6):1046-1051.

    [13]急性酒精中毒診治共識專家組.急性酒精中毒診治共識[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2014,23(2):135-138.

    [14]Danan G,Teschke R.RUCAM in drug and herb induced liver injury: the update[J].Int J Mol Sci,2015,17(1):1-33.

    [15]Danan G,Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs-I.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries[J].J Clin Epidemiol,1993,46(11):1323-1330.

    [16]Benichou C1,Danan G,Flahault A.Causality assessment of adverse reactions to drugs-II.An original model for validation of drug causality assessment methods: case reports with positive rechallenge[J].J Clin Epidemiol,1993,46(11):1331-1336.

    [17]孫穎,謝歡,王春紅,等.特異質(zhì)型藥物性肝損傷病因評估及生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J].傳染病信息,2017,30(4):203-208.

    [18]Teschke R,Frenzel C,Schulze J,et al.Herbal hepatotoxicity:challenges and pitfalls of causality assessment methods[J].World J Gastroenterol,2013,19(19):2864-2882.

    [19]Zhu Y,Niu M,Chen J,et al.Comparison between Chinese herbal medicine and Western medicine-induced liver injury of 1985 patients[J].J Gastroenterol Hepatol,2016,31(8):1476-1482.

    [20]Teschke R,Schulze J,Schwarzenboeck A,et al.Herbal hepatotoxicity: suspected cases assessed for alternative causes[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2013,25(9):1093-1098.

    猜你喜歡
    因果關(guān)系級別中草藥
    三味中草藥 消炎效果好
    痘痘分級別,輕重不一樣
    玩忽職守型瀆職罪中嚴(yán)重不負(fù)責(zé)任與重大損害后果的因果關(guān)系
    中草藥制劑育肥豬
    做完形填空題,需考慮的邏輯關(guān)系
    邁向UHD HDR的“水晶” 十萬元級別的SIM2 CRYSTAL4 UHD
    新年導(dǎo)購手冊之兩萬元以下級別好物推薦
    你是什么級別的
    中草藥在緩解夏季豬熱應(yīng)激中的研究應(yīng)用
    廣東飼料(2016年7期)2016-12-01 03:43:34
    幫助犯因果關(guān)系芻議
    久久精品人人爽人人爽视色| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| www.自偷自拍.com| 啦啦啦啦在线视频资源| 久热爱精品视频在线9| 国产亚洲精品一区二区www | 国产真人三级小视频在线观看| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产精品二区激情视频| 亚洲精品美女久久av网站| 91av网站免费观看| 丝袜人妻中文字幕| 精品国产乱码久久久久久小说| 欧美黄色淫秽网站| 正在播放国产对白刺激| 啦啦啦在线免费观看视频4| 啦啦啦在线免费观看视频4| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲一区中文字幕在线| 一级黄色大片毛片| 成年人午夜在线观看视频| 悠悠久久av| av在线老鸭窝| 国产主播在线观看一区二区| 国产欧美亚洲国产| 午夜福利在线观看吧| 两人在一起打扑克的视频| 一级毛片电影观看| 国精品久久久久久国模美| 99久久综合免费| 99久久99久久久精品蜜桃| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 欧美日韩亚洲高清精品| 欧美97在线视频| 在线精品无人区一区二区三| 国产欧美日韩精品亚洲av| 大陆偷拍与自拍| 这个男人来自地球电影免费观看| 久久精品成人免费网站| 欧美在线一区亚洲| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 1024香蕉在线观看| 免费日韩欧美在线观看| 女警被强在线播放| 视频在线观看一区二区三区| 国产成人精品久久二区二区91| 国产av精品麻豆| 十八禁网站免费在线| 精品国产一区二区三区久久久樱花| av有码第一页| 亚洲av欧美aⅴ国产| 精品一区二区三区四区五区乱码| 伊人亚洲综合成人网| 亚洲黑人精品在线| tocl精华| 国产精品亚洲av一区麻豆| 啦啦啦中文免费视频观看日本| www日本在线高清视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 在线永久观看黄色视频| 午夜免费成人在线视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲欧美精品自产自拍| 久久香蕉激情| 国产成人免费观看mmmm| 夫妻午夜视频| av福利片在线| 女警被强在线播放| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 交换朋友夫妻互换小说| 成人黄色视频免费在线看| 中国美女看黄片| 亚洲精品自拍成人| 国产精品偷伦视频观看了| av网站免费在线观看视频| 午夜福利在线观看吧| 操出白浆在线播放| 亚洲免费av在线视频| 欧美精品av麻豆av| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲欧美清纯卡通| 又紧又爽又黄一区二区| 婷婷成人精品国产| 新久久久久国产一级毛片| 两个人免费观看高清视频| 国产精品一区二区在线观看99| a在线观看视频网站| 操出白浆在线播放| 人妻久久中文字幕网| 制服诱惑二区| 啦啦啦 在线观看视频| 岛国毛片在线播放| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 99国产精品一区二区蜜桃av | 老司机午夜福利在线观看视频 | 男人操女人黄网站| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 啦啦啦在线免费观看视频4| 99热全是精品| av天堂在线播放| 少妇被粗大的猛进出69影院| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产免费av片在线观看野外av| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久久久精品人妻al黑| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产免费福利视频在线观看| 欧美日韩视频精品一区| 久久久精品94久久精品| 大片免费播放器 马上看| 热re99久久精品国产66热6| 一个人免费看片子| 热99久久久久精品小说推荐| 叶爱在线成人免费视频播放| 在线看a的网站| 丝袜人妻中文字幕| 69精品国产乱码久久久| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产高清videossex| 国产av国产精品国产| 我要看黄色一级片免费的| 国产一级毛片在线| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产亚洲精品久久久久5区| 欧美成狂野欧美在线观看| 操美女的视频在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲色图综合在线观看| 国产日韩欧美在线精品| 欧美日韩视频精品一区| 五月天丁香电影| 亚洲精品一二三| 两性夫妻黄色片| 国产成人精品久久二区二区免费| 精品一品国产午夜福利视频| tocl精华| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲男人天堂网一区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产老妇伦熟女老妇高清| kizo精华| 桃花免费在线播放| 亚洲三区欧美一区| 精品国产乱码久久久久久男人| 多毛熟女@视频| 久久久精品区二区三区| 90打野战视频偷拍视频| www.精华液| 亚洲精品国产区一区二| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 亚洲三区欧美一区| 最近中文字幕2019免费版| 法律面前人人平等表现在哪些方面 | 精品国产一区二区三区久久久樱花| 亚洲avbb在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 最近中文字幕2019免费版| 夫妻午夜视频| 亚洲精品一区蜜桃| 免费高清在线观看视频在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产欧美日韩一区二区精品| 午夜福利影视在线免费观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 亚洲av男天堂| 亚洲中文字幕日韩| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲国产精品一区三区| 日本91视频免费播放| 久久久久国内视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 久热这里只有精品99| 免费观看a级毛片全部| 亚洲专区字幕在线| 十八禁网站免费在线| 成人国语在线视频| 国产成人欧美| 伊人亚洲综合成人网| av国产精品久久久久影院| 搡老岳熟女国产| 一区二区三区精品91| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产91精品成人一区二区三区 | 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 人妻 亚洲 视频| 最黄视频免费看| 欧美精品啪啪一区二区三区 | www.熟女人妻精品国产| av线在线观看网站| 国产黄频视频在线观看| 美国免费a级毛片| 他把我摸到了高潮在线观看 | 在线观看舔阴道视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 久久这里只有精品19| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产精品av久久久久免费| 久久久精品94久久精品| 波多野结衣av一区二区av| a在线观看视频网站| 亚洲欧美一区二区三区久久| 亚洲视频免费观看视频| 777米奇影视久久| 韩国高清视频一区二区三区| cao死你这个sao货| 黄色毛片三级朝国网站| 国产精品国产av在线观看| 黄色片一级片一级黄色片| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| videos熟女内射| av在线播放精品| 精品人妻1区二区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 免费日韩欧美在线观看| 一个人免费在线观看的高清视频 | 国产xxxxx性猛交| 成年人黄色毛片网站| 欧美性长视频在线观看| 国产免费现黄频在线看| 久久久久久久久免费视频了| 免费少妇av软件| 中文欧美无线码| 在线观看舔阴道视频| 久久亚洲国产成人精品v| 国产精品亚洲av一区麻豆| 妹子高潮喷水视频| 交换朋友夫妻互换小说| 一本综合久久免费| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 午夜91福利影院| 亚洲国产成人一精品久久久| 成年美女黄网站色视频大全免费| 午夜日韩欧美国产| 一二三四社区在线视频社区8| 婷婷丁香在线五月| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 一级,二级,三级黄色视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产一区二区三区综合在线观看| 伦理电影免费视频| 精品国产一区二区三区四区第35| 免费不卡黄色视频| 飞空精品影院首页| 亚洲av国产av综合av卡| 老司机深夜福利视频在线观看 | 欧美精品啪啪一区二区三区 | 黄片播放在线免费| 亚洲色图综合在线观看| av视频免费观看在线观看| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲国产欧美一区二区综合| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产亚洲欧美在线一区二区| 久久热在线av| 国产又色又爽无遮挡免| 美女扒开内裤让男人捅视频| 亚洲第一av免费看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久久精品亚洲av国产电影网| 国产精品99久久99久久久不卡| 大陆偷拍与自拍| 久久99热这里只频精品6学生| 国产av一区二区精品久久| 国产区一区二久久| 十八禁高潮呻吟视频| 国产av又大| 老司机在亚洲福利影院| 在线看a的网站| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲中文av在线| 高清在线国产一区| 人妻 亚洲 视频| 各种免费的搞黄视频| 国产高清视频在线播放一区 | 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲人成电影观看| 国产精品免费视频内射| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久 | 中文字幕高清在线视频| 国产在线免费精品| 高潮久久久久久久久久久不卡| 久久亚洲精品不卡| 777米奇影视久久| 午夜免费成人在线视频| 一区在线观看完整版| av免费在线观看网站| 精品免费久久久久久久清纯 | 脱女人内裤的视频| www.999成人在线观看| 免费av中文字幕在线| 国产精品久久久av美女十八| 日韩大片免费观看网站| 亚洲成人免费av在线播放| 亚洲天堂av无毛| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 色精品久久人妻99蜜桃| 午夜激情av网站| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲国产精品一区三区| 人妻 亚洲 视频| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 丁香六月天网| 成人国产av品久久久| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 多毛熟女@视频| 啦啦啦免费观看视频1| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 欧美 日韩 精品 国产| 这个男人来自地球电影免费观看| 久久人人爽人人片av| 久久久久久久久久久久大奶| 九色亚洲精品在线播放| 男女边摸边吃奶| 老司机影院成人| 香蕉丝袜av| netflix在线观看网站| 国产三级黄色录像| 黄色毛片三级朝国网站| 十八禁网站网址无遮挡| 成人影院久久| 亚洲国产精品999| 男女高潮啪啪啪动态图| 精品视频人人做人人爽| 国产男人的电影天堂91| av欧美777| 色综合欧美亚洲国产小说| 欧美精品高潮呻吟av久久| 桃花免费在线播放| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产男人的电影天堂91| 在线观看免费视频网站a站| 777米奇影视久久| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 日韩大片免费观看网站| 日本欧美视频一区| 成人三级做爰电影| 一区福利在线观看| 午夜久久久在线观看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 国产不卡av网站在线观看| 国产成人啪精品午夜网站| 美女午夜性视频免费| 久久久久视频综合| 精品国产一区二区三区四区第35| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产xxxxx性猛交| 老司机午夜福利在线观看视频 | 亚洲av美国av| 一级毛片女人18水好多| 国产亚洲欧美在线一区二区| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产精品熟女久久久久浪| 欧美xxⅹ黑人| a 毛片基地| 伊人亚洲综合成人网| 手机成人av网站| 啪啪无遮挡十八禁网站| 亚洲专区国产一区二区| 国产成人影院久久av| 亚洲三区欧美一区| 免费观看a级毛片全部| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 99热国产这里只有精品6| 中文字幕制服av| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 夜夜夜夜夜久久久久| 狂野欧美激情性xxxx| 国产日韩欧美在线精品| 大片电影免费在线观看免费| 久久毛片免费看一区二区三区| 高清在线国产一区| 深夜精品福利| 窝窝影院91人妻| 在线天堂中文资源库| 精品少妇久久久久久888优播| 国产xxxxx性猛交| 操出白浆在线播放| av在线app专区| tocl精华| 秋霞在线观看毛片| 免费看十八禁软件| 欧美亚洲日本最大视频资源| 热99re8久久精品国产| 久久人人97超碰香蕉20202| 久久这里只有精品19| 涩涩av久久男人的天堂| 久久久久国产一级毛片高清牌| 一个人免费看片子| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久久久久久大尺度免费视频| 1024视频免费在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 欧美黑人精品巨大| 国产麻豆69| 精品亚洲成a人片在线观看| 各种免费的搞黄视频| 亚洲国产看品久久| 亚洲精品国产色婷婷电影| 亚洲成人国产一区在线观看| 窝窝影院91人妻| 91成年电影在线观看| 一本久久精品| 电影成人av| 午夜两性在线视频| 免费观看a级毛片全部| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 免费黄频网站在线观看国产| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 蜜桃在线观看..| 天堂8中文在线网| 国产欧美亚洲国产| 搡老熟女国产l中国老女人| 免费观看av网站的网址| 亚洲专区国产一区二区| 麻豆国产av国片精品| 999久久久国产精品视频| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲第一av免费看| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产三级黄色录像| 超碰成人久久| a在线观看视频网站| 免费在线观看影片大全网站| 两人在一起打扑克的视频| 精品一区二区三卡| 久久国产精品人妻蜜桃| 视频区欧美日本亚洲| 真人做人爱边吃奶动态| 十八禁网站免费在线| 正在播放国产对白刺激| 十八禁高潮呻吟视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 美女主播在线视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 一本大道久久a久久精品| 午夜福利在线免费观看网站| 日日夜夜操网爽| 十八禁网站免费在线| 男女高潮啪啪啪动态图| 成年动漫av网址| 色综合欧美亚洲国产小说| av线在线观看网站| 久久这里只有精品19| 12—13女人毛片做爰片一| 成人国产av品久久久| 成年人黄色毛片网站| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 99精国产麻豆久久婷婷| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 午夜日韩欧美国产| 岛国毛片在线播放| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲av美国av| 久久国产精品人妻蜜桃| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 天堂8中文在线网| 宅男免费午夜| 国产精品免费大片| 男人添女人高潮全过程视频| 777米奇影视久久| 极品少妇高潮喷水抽搐| 桃花免费在线播放| 韩国精品一区二区三区| 国产成人av教育| 伊人久久大香线蕉亚洲五| av福利片在线| 亚洲精品一区蜜桃| 夫妻午夜视频| 大香蕉久久网| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产色视频综合| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 欧美少妇被猛烈插入视频| 黄色视频不卡| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 嫁个100分男人电影在线观看| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 老司机午夜福利在线观看视频 | av有码第一页| 成年人午夜在线观看视频| 青草久久国产| 久久久国产欧美日韩av| 久久国产精品人妻蜜桃| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 九色亚洲精品在线播放| 黄色片一级片一级黄色片| 美女中出高潮动态图| 人人澡人人妻人| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 精品熟女少妇八av免费久了| 久久狼人影院| 亚洲 欧美一区二区三区| 性色av乱码一区二区三区2| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 日韩电影二区| 日日爽夜夜爽网站| 精品福利永久在线观看| 午夜视频精品福利| 亚洲avbb在线观看| 大香蕉久久网| 国产精品一区二区精品视频观看| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 色视频在线一区二区三区| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 久久久精品区二区三区| 亚洲精品乱久久久久久| 国产精品二区激情视频| 欧美性长视频在线观看| 麻豆国产av国片精品| 国产日韩欧美在线精品| 久久99热这里只频精品6学生| 国产免费福利视频在线观看| 老司机靠b影院| 中文字幕色久视频| 99国产精品免费福利视频| av不卡在线播放| 欧美日韩视频精品一区| 欧美97在线视频| av在线播放精品| 天天操日日干夜夜撸| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产激情久久老熟女| 欧美激情极品国产一区二区三区| a 毛片基地| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 久久久精品免费免费高清| 国产1区2区3区精品| av超薄肉色丝袜交足视频| 韩国精品一区二区三区| 成人影院久久| 欧美激情高清一区二区三区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 免费黄频网站在线观看国产| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 在线观看舔阴道视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 久久久久久久精品精品| 免费在线观看完整版高清| 国产99久久九九免费精品| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产成+人综合+亚洲专区| 男女下面插进去视频免费观看| 国产亚洲一区二区精品| 人人妻人人澡人人看| 在线观看一区二区三区激情| av网站在线播放免费| 黄片小视频在线播放| 99国产精品99久久久久| 日韩视频一区二区在线观看| 下体分泌物呈黄色| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲全国av大片| av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久久欧美国产精品| 国产av国产精品国产| 国产av精品麻豆| 九色亚洲精品在线播放| 后天国语完整版免费观看| 99久久人妻综合| 老司机福利观看| tube8黄色片| 日韩大片免费观看网站| 国产av一区二区精品久久| 国产av国产精品国产| 亚洲av日韩在线播放| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产精品久久久av美女十八| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产三级黄色录像| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲黑人精品在线| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲国产av影院在线观看| 精品一区二区三卡| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产精品.久久久| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产黄色免费在线视频| 成人av一区二区三区在线看 | 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久久久精品94久久精品| 亚洲精品粉嫩美女一区| 免费日韩欧美在线观看| 国产成人影院久久av| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 麻豆av在线久日| 欧美日韩亚洲高清精品| av又黄又爽大尺度在线免费看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 又黄又粗又硬又大视频| 18在线观看网站| 亚洲精品国产av蜜桃|