生長(zhǎng)激素對(duì)重度宮腔黏連患者的治療效及對(duì)妊娠結(jié)局和炎性細(xì)胞因子的影響

楊力 吳惠珍 甘海絲

[摘要] 目的 探討生長(zhǎng)激素對(duì)重度宮腔黏連患者的治療效果及對(duì)妊娠結(jié)局和炎性細(xì)胞因子水平的影響。 方法 選取2014年6月～2017年3月右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科診治的66例重度宮腔黏連患者為研究對(duì)象，按照是否使用生長(zhǎng)激素將患者分為對(duì)照組（宮腔粘連分離術(shù)+雌激素治療）+觀察組（宮腔粘連分離術(shù)+雌激素+生長(zhǎng)激素干預(yù)），每組各33例。比較兩組患者的臨床治療效果和妊娠結(jié)局，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的變化水平。 結(jié)果 觀察組患者的月經(jīng)改善率明顯高于對(duì)照組（χ2=4.232，P=0.039），且宮腔再黏連率也明顯低于對(duì)照組（χ2=3.995，P=0.046）；觀察組患者的試孕成功率明顯高于對(duì)照組（χ2=3.986，P=0.046），但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.733， P=0.392）；觀察組患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯高于對(duì)照組（P < 0.05），但兩組患者子宮內(nèi)膜容積、阻力指數(shù)和搏動(dòng)指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后觀察組患者的IL-6、IL-8和TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 生長(zhǎng)激素可顯著提高宮腔黏連患者的治療效果，改善妊娠結(jié)局，降低炎性細(xì)胞因子水平。

[關(guān)鍵詞] 生長(zhǎng)激素；重度宮腔黏連；細(xì)胞因子；妊娠結(jié)局

[中圖分類號(hào)] R711 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）02（c）-0084-04

Effect of growth hormone in the treatment of patients with severe intrauterine adhesions and its effect on the outcome of pregnancy and the level of inflammatory cytokines

YANG Li WU Huizhen GAN Haisi

Department of Obstetrics and Gynecology， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Baise 533000，China

[Abstract] Objective To investigate the effect of growth hormone on the treatment of patients with severe intrauterine adhesions and its effect on the outcome of pregnancy and the level of inflammatory cytokines. Methods Sixty-six patients with severe intrauterine adhesions treated in Obstetrics and Gynecology of Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities from June 2014 to March 2017 were selected as study subjects， and all patients were divided into control group （intrauterine adhesions separation surgery + estrogen therapy） + observation group （intrauterine adhesions separation + estrogen + growth hormone intervention） according to whether usedgrowth hormone， each group had 33 cases. The clinical treatment effect and pregnancy outcomes were compared between two groups， the levels of inflammatory cytokines interleukin-6 （IL-6）， interleukin-8 （IL-8） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were measured by enzyme linked immunosorbent assay. Results The improvement rate of menstruation in the observation group was significantly higher than that in the control group （χ2=4.232， P=0.039）， and the intrauterine readhesion rate was also significantly lower than that in the control group （χ2=3.995， P=0.046）. The pregnancy success rate was significantly higher than that of the control group （χ2=3.986， P=0.046）， but there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （χ2=0.733， P=0.392）. The endometrial thickness of the observation group was significantly higher than that of the control group （P < 0.05）. However， there was no significant difference in endometrial volume， resistance index and pulsatility index between the two groups （P > 0.05）. In addition， the levels of IL-6， IL-8 and TNF-α in the observation group were significantly lower than those in the control group after the treatment （P < 0.05）. Conclusion Growth hormone can significantly improve the treatment of patients with intrauterine adhesions， improve pregnancy outcomes， reduce the level of inflammatory cytokines.

[Key words] Growth hormone； Severe intrauterine adhesions； Cytokines； Pregnancy outcome

宮腔黏連是一種由子宮內(nèi)膜基底層損傷而引發(fā)的宮腔前后壁相互黏連的病理現(xiàn)象，臨床上多表現(xiàn)為月經(jīng)減少或閉經(jīng)，周期性下腹部疼痛、不孕或流產(chǎn)等，嚴(yán)重危害婦女生殖健康[1-2]。當(dāng)前，針對(duì)重度宮腔黏連患者多采用手術(shù)配合藥物（如雌激素等）治療方式[3-4]，但實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，術(shù)后雌激素等藥物治療并無(wú)法充分改善患者癥狀，而且多數(shù)患者再次受孕的概率也較低[5-6]。因此，本研究擬以右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）婦產(chǎn)科診治的66例重度宮腔黏連患者為研究對(duì)象，探討生長(zhǎng)激素對(duì)重度宮腔黏連患者的治療效果及其對(duì)妊娠結(jié)局和炎性細(xì)胞因子水平的影響?，F(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月～2017年3月我院婦產(chǎn)科診治的66例重度宮腔黏連患者為研究對(duì)象，年齡23～46歲，平均（32.15±6.28）歲；孕次0～6次，平均（1.85±0.77）次；產(chǎn)次0～3次，平均（1.17±0.28）次；根據(jù)美國(guó)生育協(xié)會(huì)（American Fertility Society，AFS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]，AFS評(píng)分9～12分，平均（10.66±3.74）分。納入標(biāo)準(zhǔn)：①小于40周歲的孕婦；②月經(jīng)量減少，有繼發(fā)性閉經(jīng)，周期性下腹部疼痛，不孕、流產(chǎn)或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者，臨床和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①卵巢、甲狀腺、下丘腦-垂體功能異常者；②血小板減少或心、肺、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③心、肺、肝、腎和骨髓功能均顯著異常者。所有患者及家屬均簽署知情同意書，且研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按照是否使用生長(zhǎng)激素將患者分為對(duì)照組（宮腔粘連分離術(shù)+雌激素治療）+觀察組（宮腔粘連分離術(shù)+雌激素+生長(zhǎng)激素干預(yù)），每組各33例。兩組患者在年齡、體重指數(shù)、AFS評(píng)分、月經(jīng)周期等方面的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

術(shù)前所有患者均經(jīng)宮腔鏡檢查確診，常規(guī)口服聚乙二醇電解質(zhì)散（購(gòu)自于江西恒康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020031，規(guī)格A包：氯化鉀0.74 g，碳酸氫鈉1.68 g；B包：氯化鈉1.46 g，硫酸鈉5.68 g；C包：聚乙二醇4000 60 g，生產(chǎn)批號(hào)：20140602），禁食禁水12 h，月經(jīng)干凈后3～5 d進(jìn)行手術(shù)。靜脈麻醉，250 mL/min生理鹽水膨?qū)m，維持宮內(nèi)壓力16 kPa，由副主任及以上醫(yī)師在宮腔鏡下行宮腔粘連分離術(shù)分離黏連，并盡可能保證所有黏連的分離在同一切割線水平，分離后放置21號(hào)金屬圓環(huán)和導(dǎo)尿管，涂抹25 mg玻璃酸鈉。術(shù)后應(yīng)用常規(guī)抗菌藥物預(yù)防感染。術(shù)后第1天，對(duì)照組患者予以雌激素9 mg/d口服（惠氏艾爾斯特制藥公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20050120，規(guī)格：0.625 g，生產(chǎn)批號(hào)：12292813），連續(xù)服用21 d，10 d后加用10 mg/d甲羥孕酮（南京先河制藥有限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970107，規(guī)格：10 mg，生產(chǎn)批號(hào)：20140710），待月經(jīng)來(lái)潮后第5天再給藥，療程持續(xù)3個(gè)周期。觀察組患者則在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)之上，于術(shù)后第1天給予4 U重組人生長(zhǎng)激素（長(zhǎng)春金賽藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20063031，規(guī)格：12 U，生產(chǎn)批號(hào)：20151006），皮下注射，連續(xù)使用5 d。

1.3 臨床指標(biāo)檢測(cè)

治療結(jié)束6個(gè)月后，詳細(xì)記錄患者月經(jīng)、觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況和妊娠結(jié)局，每3個(gè)月復(fù)查宮腔鏡，并利用陰道三維超聲分別測(cè)定子宮內(nèi)膜的厚度與容積的變化水平，同時(shí)獲取子宮血流的阻力指數(shù)和搏動(dòng)指數(shù)。月經(jīng)改善的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①閉經(jīng)；②顯著改善：每個(gè)周期1～5片衛(wèi)生巾；③改善：每個(gè)周期6～15片衛(wèi)生巾；④未改善：每個(gè)周期>16片衛(wèi)生巾。月經(jīng)改善率=月經(jīng)改善人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。

1.4 炎性細(xì)胞因子水平測(cè)定

治療后，采集兩組患者的清晨空腹靜脈血，置于 -4℃低溫3000 r/min轉(zhuǎn)速離心20 min（離心半徑9 cm）后留取上清，利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)分別測(cè)定白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的變化水平，測(cè)定試劑盒均購(gòu)自于美國(guó)CST公司，操作過(guò)程由專業(yè)檢驗(yàn)技術(shù)人員嚴(yán)格參照說(shuō)明書完成，并進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者月經(jīng)改善和宮腔再黏連發(fā)生情況比較

經(jīng)Fisher確切概率法統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的月經(jīng)改善率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.232，P=0.039），而且宮腔再黏連率也明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.995，P=0.046）。見表2。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生和妊娠結(jié)局比較

觀察組患者的試孕成功率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.986，P=0.046）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.733，P=0.392）；對(duì)照組不良反應(yīng)包括閉經(jīng)（2例）、腹痛（2例），觀察組不良反應(yīng)包括乳房疼痛（1例）、脹氣（1例），經(jīng)對(duì)癥處理和間斷停藥減量后顯著緩解。見表3。

2.3 兩組患者陰道三維超聲檢測(cè)結(jié)果比較

觀察組患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯高于對(duì)照組，但兩組患者子宮內(nèi)膜容積、阻力指數(shù)和搏動(dòng)指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者炎性細(xì)胞因子水平比較

治療后觀察組患者的IL-6、IL-8和TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.016、4.977、10.211，均P < 0.05）。見表5。

3 討論

重度宮腔黏連患者目前臨床上多利用宮腔黏連分離術(shù)，放置金屬節(jié)育器和口服雌激素的方式予以治療[8-7]。已有研究報(bào)道，傳統(tǒng)治療方式的月經(jīng)改善率為40%～80%，妊娠率為30%～50%，宮腔再黏連發(fā)生率為10%～20%[9-11]。對(duì)于重度宮腔黏連患者，學(xué)者們認(rèn)為其子宮內(nèi)膜基底層損傷嚴(yán)重，子宮肌層收縮乏力，并伴有不同程度的纖維化，極大地影響了術(shù)后雌激素的應(yīng)用效果，推薦探索其他激素進(jìn)行干預(yù)治療[12-13]。

生長(zhǎng)激素是腺垂體細(xì)胞分泌的一種肽類激素[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)激素可以改善子宮內(nèi)膜的局部血流，增強(qiáng)雌激素受體的敏感性，而且能夠通過(guò)調(diào)控機(jī)體的炎性細(xì)胞因子水平來(lái)影響子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)[15-16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)治療方式相比，加用生長(zhǎng)激素的觀察組患者月經(jīng)改善率明顯增高，宮腔黏連的發(fā)生率也顯著下降，而且妊娠成功率也明顯升高，這與既往報(bào)道[17-19]基本一致。陰道超聲檢查結(jié)果顯示，盡管兩組患者子宮內(nèi)膜容積、阻力指數(shù)和搏動(dòng)指數(shù)比較并無(wú)顯著差異，但觀察組患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯大于對(duì)照組，這也充分表明生長(zhǎng)激素對(duì)于促進(jìn)患者子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)具有積極的作用。此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-8和TNF-α的水平治療后明顯低于對(duì)照組，該結(jié)果提示生長(zhǎng)激素對(duì)于患者體內(nèi)炎癥有一定的正向調(diào)控作用，可能是通過(guò)下調(diào)這些炎性因子的水平，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)癥狀的改善效果。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)激素可顯著提高宮腔黏連患者的治療效果，改善妊娠結(jié)局，降低炎性細(xì)胞因子水平。但由于研究所納入的樣本數(shù)量有限，觀察時(shí)間偏短，尚未進(jìn)行長(zhǎng)期的追逐隨訪，因此研究結(jié)論仍有一定局限性，亟待后續(xù)多中心臨床試驗(yàn)加以論證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Barel O，Krakov A，Pansky M，et al. Intrauterine adhesions after hysteroscopic treatment for retained products of conception：what are the risk factors？ [J]. Fertility & Sterility，2015，103（3）：775-779.

[2] Hooker A，F(xiàn)raenk D，Br？觟lmann H，et al. Prevalence of intrauterine adhesions after termination of pregnancy： a systematic review [J]. Eur J Contracept & Reproduct H C，2016，21（4）：329-335.

[3] Xiao S，Wan Y，Xue M，et al. Etiology，treatment，and reproductive prognosis of women with moderate-to-severe intrauterine adhesions [J]. Int J Gynaecol Obstet，2014， 125（2）：121-124.

[4] 施曉，杜玲，陳紅球，等.透明質(zhì)酸鈉凝膠對(duì)人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的預(yù)防價(jià)值[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，12（5）：44-47.

[5] 湯一群，段華，汪沙，等.中重度宮腔粘連術(shù)后妊娠率及其影響因素分析[J].中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科，2017，9（1）：37-41.

[6] Liu AZ，Zhao HG，Gao Y，et al. Effectiveness of estrogen treatment before transcervical resection of adhesions on moderate and severe uterine adhesion patients [J]. Gynecol Endocrinol，2016，32（9）：737-740.

[7] Lin XN，Zhou F，Wei ML，et al. Randomized，controlled trial comparing the efficacy of intrauterine balloon and intrauterine contraceptive device in the prevention of adhesion reformation after hysteroscopicadhesiolysis [J]. Fertility & Sterility，2015，104（1）：235-240.

[8] Barel O，Krakov A，Pansky M，et al. Intrauterine adhesions after hysteroscopic treatment for retained products of conception：what are the risk factors？ [J]. Fertility & Sterility，2015，103（3）：775-779.

[9] Cai H，Lin Q，Song KJ，et al. Oxidized，regenerated cellulose adhesion barrier plus intrauterine device prevents recurrence after adhesiolysis for moderate to severe intrauterine adhesions [J]. J Minim Invasive Gynecol，2017， 24（1）：80-88.

[10] 羅成燕，邱江南，楊一君，等.不同劑量雌激素對(duì)重度宮腔黏連術(shù)后復(fù)發(fā)及月經(jīng)的影響[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2016，12（5）：558-565.

[11] 程丹，楊菁，李潔，等.促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合小劑量雌激素預(yù)防中、重度宮腔黏連復(fù)發(fā)的療效分析[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志：電子版，2017，13（4）：432-437.

[12] 張松菲.不同劑量雌激素在重度宮腔粘連術(shù)后預(yù)防再粘連的臨床療效觀察[J].中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科，2016（2）：53-57.

[13] 李濤.宮腔黏連術(shù)后連續(xù)性或周期性雌激素對(duì)復(fù)發(fā)率、月經(jīng)改善率及妊娠率的影響[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2016， 20（11）：137-138.

[14] Cartersu C，Schwartz J，Argetsinger LS. Growth hormone signaling pathways.[J]. Growth Horm IGF Res，2016，28（4）：11-15.

[15] Fu Q，Mcknight RA，Callaway CW，et al. Intrauterine growth restriction disrupts developmental epigenetics around distal growth hormone response elements on the rat hepatic IGF-1 gene [J]. FASEB，2015，29（4）：1176-1184.

[16] Mcknight RA，Yost CC，Yu X，et al. Intrauterine growth restriction perturbs nucleosome depletion at a growth hormone responsive element in the mouse IGF-1 gene [J]. Physiol Genomics，2015，47（12）：634-643.

[17] 李杏?jì)?，梁翠霞，李晶，?宮腔黏連分離術(shù)聯(lián)合生長(zhǎng)激素對(duì)子宮內(nèi)膜血流、容積及Smad2/3表達(dá)的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22（19）：2309-2311.

[18] 楊金金.生長(zhǎng)激素、山莨菪堿預(yù)防宮腔粘連分離術(shù)后再粘連的臨床研究[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2016.

[19] 祁玉娟，曹義娟，婁可欣，等.宮腔灌注生長(zhǎng)激素有助于改善胚胎反復(fù)著床失敗后凍融胚胎移植的妊娠結(jié)局[J].中國(guó)性科學(xué)，2017，26（9）：113-115.

（收稿日期：2017-12-07 本文編輯：任 念）