纖維素復(fù)合氣凝膠制備技術(shù)及其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究進(jìn)展

付菁菁， 何春霞， 陳永生， 王思群*

（1. 農(nóng)業(yè)部南京農(nóng)業(yè)機(jī)械化研究所，江蘇 南京 210014；2. 南京農(nóng)業(yè)大學(xué) 工學(xué)院，江蘇 南京 210031；3. 田納西大學(xué) 再生碳中心，美國(guó) 諾克斯維爾TN37996）

氣凝膠的概念首次是在1931年由Kistler教授提出的，這種低密度、高孔隙率、高比表面積、低導(dǎo)熱系數(shù)、低介電常數(shù)以及獨(dú)特結(jié)構(gòu)的納米材料使其具有廣闊的發(fā)展前景[1]。在新一代氣凝膠發(fā)展階段，由于纖維素氣凝膠兼具傳統(tǒng)氣凝膠的優(yōu)良特性及自身優(yōu)良生物相容性和可降解性而得到迅速發(fā)展[2]。纖維素及其制品的研究和應(yīng)用已有將近150年的歷史[3]，而纖維素氣凝膠僅在2001年首次合成[4]，但纖維素氣凝膠的優(yōu)越特性和多功能性使其應(yīng)用范圍從藥物載體、光催化、超級(jí)電容器[5-7]，發(fā)展到燃料電池電極、相變儲(chǔ)能材料[8-9]和廢水處理、甲醛吸附[10-12]等。近年來(lái)關(guān)于纖維素氣凝膠的研究方向主要是復(fù)合氣凝膠的制備及其性能提高和新功能開(kāi)發(fā)，從而拓寬纖維素氣凝膠在更多領(lǐng)域的發(fā)展與應(yīng)用。

已有文獻(xiàn)對(duì)纖維素氣凝膠在疏水吸油、電子等領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)，本研究基于纖維素氣凝膠功能性增強(qiáng)，系統(tǒng)地介紹和總結(jié)了纖維素復(fù)合氣凝膠的制備技術(shù)及其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究進(jìn)展，并對(duì)其發(fā)展前景進(jìn)行了展望。

1 纖維素復(fù)合氣凝膠的制備技術(shù)

1.1 纖維素氣凝膠的制備過(guò)程

目前已有很多技術(shù)開(kāi)發(fā)用于制備具有纖維素網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的氣凝膠：纖維粘接技術(shù)、冷凍干燥、超臨界流體技術(shù)、模壓和鹽析法、氣體發(fā)泡法、快速成型法和靜電紡絲技術(shù)等[13-16]，其中冷凍干燥和超臨界干燥是較常選用的制備方法。纖維素氣凝膠的制備過(guò)程可分為四個(gè)步驟：纖維素的溶解或分散，凝膠的形成及老化，溶劑置換和凝膠干燥。由于纖維素分子間及分子內(nèi)極強(qiáng)的氫鍵作用、復(fù)雜的聚集結(jié)構(gòu)和結(jié)晶區(qū)的存在，使得纖維素很難溶于水和普通有機(jī)溶劑[17]。目前，已有文獻(xiàn)對(duì)纖維素氣凝膠的制備進(jìn)行了綜述，可通過(guò)直接溶解法或水相分散法提取纖維素[18]，再選用合適的液體媒介貫穿三維結(jié)構(gòu)形成凝膠，之后進(jìn)行溶劑置換，最終經(jīng)過(guò)超臨界干燥、冷凍干燥或常壓干燥[19]獲得氣凝膠。

1.2 纖維素復(fù)合氣凝膠的制備技術(shù)

纖維素復(fù)合氣凝膠的制備是基于纖維素氣凝膠的制備基礎(chǔ)，關(guān)鍵步驟是將其他納米材料或基團(tuán)并入納米纖維素基體中（即對(duì)其進(jìn)行改性）。纖維素復(fù)合氣凝膠的多功能化歸功于纖維素體系中生成的新基團(tuán)或新成分，將其他材料或基團(tuán)引入纖維素基體主要有以下三種不同的方式[20]：一是在納米纖維素分散體系中直接添加或生成客體材料，二是在納米纖維素材料的體相結(jié)構(gòu)中構(gòu)建客體材料，三是在纖維素表面直接包覆客體材料。

1.2.1 直接添加/生成法

直接添加/生成法即在納米纖維素分散體系中直接添加或生成客體材料。直接機(jī)械混合法是最易實(shí)現(xiàn)的手段，如將碳納米管（CNT）分散系和纖維素分散在堿性尿素水溶液環(huán)境下簡(jiǎn)單機(jī)械攪拌均勻形成 CNT-纖維素溶膠體系[21]。超聲法也可實(shí)現(xiàn)客體材料與纖維素復(fù)合，如劉昕昕[22]使用超聲法將氧化鐵均勻分散于再生纖維素溶液中，再經(jīng)溶劑置換和冷凍干燥即可得到纖維素/氧化鐵復(fù)合氣凝膠；盧蕓[23]將超聲法與化學(xué)處理結(jié)合“自上而下”制備出納米纖絲化甲殼素氣凝膠。在溶膠-凝膠過(guò)程中形成纖維素復(fù)合溶膠體系也是較常采用的方法：溶膠-凝膠法制得氧化鋁溶液，再將水溶性羥乙基纖維素與其混合均勻、冷凍干燥制備出高強(qiáng)度的纖維素復(fù)合氣凝膠[24]。其他方法還有紫外輻射法、光交聯(lián)法：在TEMPO氧化的納米纖維素分散體系中加入一定量的銀鹽（AgNO3），通過(guò)紫外輻射使得羧酸鹽基團(tuán)與Ag+鏈接，再經(jīng)冷凍干燥可制備出柔性導(dǎo)電復(fù)合氣凝膠[25]；王靜等[26]先通過(guò)機(jī)械混合法將細(xì)菌纖維素（BC）加入到聚乙烯醇-苯乙烯基吡啶鹽縮合物（PVA-SbQ）溶液中得到復(fù)合溶液，再將PVA-SbQ/BC混合體系在紫外光（400 W）照射120 min以得到光交聯(lián)PVA-SbQ/BC復(fù)合納米材料，最后進(jìn)行冷凍干燥后得到復(fù)合氣凝膠。離子誘導(dǎo)凝膠法和化學(xué)還原法也有研究報(bào)道：Yao等[27]用離子誘導(dǎo)凝膠法制得納米纖維素和氧化石墨烯（GO）的水溶液，再經(jīng)過(guò)氫碘酸（HI）化學(xué)還原GO和冷凍干燥得到兩親性的超輕多功能石墨烯/纖維素復(fù)合氣凝膠，可應(yīng)用于壓力響應(yīng)傳感器等。

1.2.2 構(gòu)建客體法

該法與直接添加/生成法不同的是在納米纖維素材料的體相結(jié)構(gòu)中構(gòu)建客體材料。由于納米纖維素具有一定延展性且牢固的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，是構(gòu)建客體功能材料的優(yōu)良模板或支架材料（template）。浸漬法是最簡(jiǎn)便形成纖維素模板支撐客體材料的方法：Liu等[28]通過(guò)簡(jiǎn)單浸漬法將纖維素水凝膠薄膜浸漬于FeCl3和CoCl2混合均勻的水溶液中，使再生纖維素網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)作為納米鈷鐵（CoFe2O4）的支架從而獲得復(fù)合水凝膠體系，再經(jīng)凍干法制得磁性纖維素復(fù)合氣凝膠。其他方法還有原位法等，如吳鵬[29]通過(guò)原位合成法成功地將納米Ag2O顆粒引入纖維素凝膠球網(wǎng)絡(luò)中制備出Ag2O/纖維素氣凝膠球，能較好吸附I2蒸汽；Wan等[30]采用一步低溫水熱法將 ZnO納米棒嵌入纖維素氣凝膠可用于光催化和壓電等領(lǐng)域；權(quán)迪[31]采用環(huán)氧化反應(yīng)使纖維素成功固載β-CD，再通過(guò)β-CD對(duì)茉莉精油的包載作用，可成功的把茉莉精油引入到纖維素高分子鏈中，使得纖維素具有一定的緩釋功能。在氣凝膠基體中負(fù)載活性化合物等[32]用于藥物運(yùn)載系統(tǒng)也是此方法應(yīng)用的典型代表。

1.2.3 直接包覆法

在纖維素表面直接包覆客體材料，即對(duì)纖維素進(jìn)行表面改性或涂層（coating改性）：纖維素表面改性常用于改善纖維素在聚合物基體中的相容性和均勻分散性，涂層改性通常是使纖維素表面疏水化。常用的表面改性法是用 2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基（TEMPO）對(duì)纖維素進(jìn)行氧化催化，通過(guò)引入醛和羧基等功能團(tuán)使其衍生出新的工業(yè)用途[33]：如TEMPO氧化改性后，纖維素氣凝膠微觀形貌更為均勻，從而其力學(xué)性能得以提高[34]。聚合物接枝法是通過(guò)聚合反應(yīng)使得聚合物的功能基團(tuán)接枝到纖維素分子鏈上以拓寬纖維素氣凝膠的多功能性：如聚乙烯亞胺（PEI）接枝納米纖維素氣凝膠具有較高藥物運(yùn)載能力[35]?；瘜W(xué)氣相沉積法（CVD）、原子層沉積法（ALD）是形成疏水涂層的常用方法：Zhai等[36]采用非定向冷凍干燥法制備聚乙烯醇（PVA）/纖維素復(fù)合氣凝膠，再用三氯甲基硅烷 CVD法使得聚二甲基硅氧烷（PDMS）充分填充于氣凝膠多孔結(jié)構(gòu)中得到超疏水復(fù)合氣凝膠；Korhonen等[37]選用ALD法將TiO2引入纖維素氣凝膠基體，以獲得疏水親油性質(zhì)，可反復(fù)利用吸附油性物質(zhì)。使用涂層劑在纖維素表面形成疏水涂層也是簡(jiǎn)單且有效的方法：甲基三甲氧基硅烷（MTMS）[38]、三甲基氯硅烷（TMCS）[39]等是常用的涂層劑。除了化學(xué)涂層法，物理涂層法也可使纖維素氣凝膠獲得疏水表面，如已商業(yè)化的水噴淋技術(shù)（ReviveX?Nubuck）[40]，此方法可應(yīng)用于大批量生產(chǎn)中。

纖維素與其他材料，不論經(jīng)物理方法還是化學(xué)方法復(fù)合制備的纖維素復(fù)合氣凝膠，不僅具備了纖維素氣凝膠本身優(yōu)異的性能，還由于功能性材料的引入拓展了其特殊性能，使其應(yīng)用領(lǐng)域日益廣泛。

2 纖維素氣凝膠在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1 纖維素氣凝膠在藥物運(yùn)載系統(tǒng)中的應(yīng)用

傳統(tǒng)的藥物配方有很多不良反應(yīng)，且大多數(shù)非類固醇抗炎藥的血漿清除半衰期很短（2～4 h）[41]；藥物可溶性差也是藥物開(kāi)發(fā)需要考慮的因素之一。采用親水性載體吸附藥物時(shí)，藥物分解率得以很大提高[42]，因此藥物控制釋放技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，藥物運(yùn)載系統(tǒng)可提供相對(duì)穩(wěn)定的釋放率、降低毒性以及優(yōu)化藥物療法，并且提高了病人的依從性和便利性[43]。一些聚合物被開(kāi)發(fā)研制來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物控制與釋放，如PE、PP、PDMS等，但它們大多數(shù)是合成物且不可降解[44-45]。纖維素等多糖物質(zhì)的穩(wěn)定性、可得性、可再生、可降解以及低毒性等性能使其成為藥物釋放系統(tǒng)的優(yōu)良材料[46]。常見(jiàn)的藥物釋放系統(tǒng)包括離子交換樹(shù)脂、薄膜、微球、凝膠等[47-50]，具有開(kāi)孔結(jié)構(gòu)和高比表面積的纖維素氣凝膠作為藥物釋放系統(tǒng)得到越來(lái)越多的關(guān)注。近年來(lái)纖維素氣凝膠作為藥物釋放系統(tǒng)，重點(diǎn)研究方向是提升藥效、載藥量和藥物有效期[50-51]，但他們又受到很多因素的影響，如外界條件[52]（pH值，溫度等）、藥物粒徑、基體比例、可溶性等[53]。

在氣凝膠基體上負(fù)載活性物質(zhì)主要有兩種途徑：一是溶膠凝膠過(guò)程（凝膠前[54]或在溶劑置換期間[51]），二是在干燥后的氣凝膠基體上負(fù)載[42,55]。作為藥物釋放系統(tǒng)的重要因素，釋放率會(huì)隨著填充量、形成藥物負(fù)載時(shí)的壓力、承載材料和藥物表面積等的變化而變化[55]。氣凝膠材料的質(zhì)構(gòu)特性（如密度、孔尺寸、比表面積等）也影響著藥物在基體中的吸附行為，而且還是決定藥物承載能力的關(guān)鍵因素[51]。基體的表面改性也對(duì)釋藥行為和包埋藥物的藥效率影響顯著[56]。通常情況下，氣凝膠的比表面積和孔體積越大，載藥能力就越高，同時(shí)在高比表面積和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)氣凝膠中藥物的釋放速率快，體外吸收也較快[57-58]。負(fù)載藥物的凝膠常壓干燥時(shí)會(huì)產(chǎn)生不能進(jìn)行藥物釋放的氣孔，超臨界干燥可保證材料尺寸的穩(wěn)定性[59]。Haimer等[32]選用高結(jié)晶度和大分子量的細(xì)菌纖維素并通過(guò)超臨界二氧化碳干燥制備氣凝膠，其收縮幾乎為0，且使干燥與活性物質(zhì)負(fù)載同時(shí)進(jìn)行；同時(shí)由于材料穩(wěn)定性好，在完成釋放后還可重新載藥再利用。藥物承載能力不依賴于藥物本身特性，而釋放行為取決于承載物質(zhì)，釋放效率也取決于載物基體的厚度。原始纖維素的載藥量很低，纖維素化學(xué)改性可有效改善釋放能力和使用藥效率，酰胺基由于可包覆大量帶負(fù)電荷的藥物分子而常被選為改性基團(tuán)[60]。Zhao等[61]制備的聚乙烯亞胺（PEI）接枝纖維素復(fù)合氣凝膠具有超高載藥量，可達(dá)287.39 mg/g，藥物吸附過(guò)程可用Langmuir等溫線和偽二階模型表示，藥物釋放實(shí)驗(yàn)表明，pH值和溫度對(duì)氣凝膠的控制釋放行為影響顯著（如圖 1所示）。Valo等[50]從幾種不同的纖維素原料（紅辣椒、微晶纖維素、細(xì)菌纖維素、榅桲籽和TEMPO氧化的樺木纖維素）制備了納米纖維素氣凝膠藥物釋放系統(tǒng)，并探討了生物質(zhì)原料對(duì)二丙酸氯地米松藥物釋放率的影響。

2.2 纖維素氣凝膠在組織工程等方面的應(yīng)用

組織工程是為修復(fù)和重建人體組織損傷或功能障礙等問(wèn)題而建立的一門(mén)以細(xì)胞生物學(xué)、材料科學(xué)、醫(yī)學(xué)和工程學(xué)等相結(jié)合的學(xué)科，其基本原理主要是在體外支架材料上培養(yǎng)和擴(kuò)增原機(jī)體中的活體組織，再將構(gòu)建的帶支架細(xì)胞植入機(jī)體損傷組織或器官部位，支架材料因降解、吸收而消失，培養(yǎng)的細(xì)胞逐漸增殖并分泌細(xì)胞外基質(zhì)，最終達(dá)到修復(fù)和重建損傷組織或器官的作用[62-63]。組織工程細(xì)胞的培養(yǎng)需構(gòu)建體外三維細(xì)胞培養(yǎng)模型，為細(xì)胞提供良好生長(zhǎng)和代謝環(huán)境以及增強(qiáng)細(xì)胞培養(yǎng)體的擴(kuò)散效率，因此，選擇適宜三維多孔結(jié)構(gòu)的支架材料是組織工程的關(guān)鍵問(wèn)題。隨著醫(yī)學(xué)治療技術(shù)的發(fā)展，在組織工程領(lǐng)域已取得了較快和較好的進(jìn)展，但仍存在待提高和改善等問(wèn)題；同時(shí)人們對(duì)組織工程材料也提出了更高的要求[64-65]。組織工程支架材料所要求的性能首先需對(duì)目標(biāo)組織及其構(gòu)成的細(xì)胞分子有一定的生物相容性和生物降解性，需要高孔隙率、大比表面積、均勻孔分布和一定的孔連通性以供足夠的營(yíng)養(yǎng)傳輸，還需一定力學(xué)性能達(dá)到組織替換時(shí)降解和再吸收力[66]。同時(shí)需針對(duì)不同人體組織滿足特定性能指標(biāo)，如骨組織需要具有一定的強(qiáng)度和密度，而皮膚組織則需要有密度低、彈性大和抗壓強(qiáng)度低等特性。

氣凝膠材料的優(yōu)異性能使其成為理想的組織工程支架材料：孔隙率高且可調(diào)節(jié)可用于制備位于細(xì)胞外支架材料；與其他高孔隙率材料相比又具備較高力學(xué)性能；生物相容性主要由化學(xué)成分（化學(xué)上）和降解物（物理和力學(xué)上）決定的，氣凝膠材料具有多變的化學(xué)組成可使其廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域[67]。纖維素氣凝膠在具備傳統(tǒng)氣凝膠特性的同時(shí)，還融入了自身的優(yōu)異性能，在組織工程等方面具有很大的應(yīng)用。Zaborowska等[68]在發(fā)酵過(guò)程中將300～500 μm的石蠟微球引入細(xì)菌纖維素支架材料后再去除石蠟微球，此方法合成的多孔細(xì)菌纖維素支架材料具有一定的力學(xué)強(qiáng)度，并成功在支架空隙中培養(yǎng)骨先質(zhì)細(xì)胞MC3T3-E1，可應(yīng)用于骨組織工程。Lu等[69]采用超聲處理木粉從中分離出納米纖維素并用高碘酸鈉氧化得到二醛納米纖維素，之后通過(guò)席夫堿與膠原聯(lián)結(jié)合成納米纖維素/膠原復(fù)合氣凝膠，該氣凝膠孔隙率可達(dá)90%～95%，具有超強(qiáng)吸水率（4 000%）以及生物相容性，細(xì)胞活性與繁殖性能高，可有效地用作組織工程支架材料和創(chuàng)傷敷料（圖 2）。Zhang等[70]結(jié)合水/油乳化過(guò)程和冷凍干燥制得聚乙烯醇（PVA）/納米纖維素氣凝膠微球可在骨架結(jié)構(gòu)中培養(yǎng)增殖胚胎成纖維細(xì)胞系NIH 3T3，該細(xì)胞主要用于轉(zhuǎn)染及基因表達(dá)的研究，對(duì)預(yù)防、診斷和治療各種疾病（如殘障等）具有重要意義。

圖1 pH值對(duì)CNFs-PEI氣凝膠載藥量的影響[61]

圖2 （a～e）L929細(xì)胞在體外增殖的光學(xué)顯微鏡圖片和（f）毒性測(cè)試[69]

3 總結(jié)與展望

纖維素氣凝膠材料不僅繼承了傳統(tǒng)氣凝膠的優(yōu)異性能，還是一種綠色可再生材料。其來(lái)源廣泛、生物相容性和生物可降解性優(yōu)良，因而在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。纖維素氣凝膠的制備過(guò)程包括纖維素的溶解/分散，凝膠的形成及老化，溶劑置換和凝膠干燥四個(gè)步驟，在此制備基礎(chǔ)上，可通過(guò)三種方式：直接添加/生成法、構(gòu)建客體法和直接包覆法使纖維素與其他材料復(fù)合從而制得多功能性的纖維素復(fù)合氣凝膠。纖維素復(fù)合氣凝膠在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用主要為：在藥物運(yùn)載系統(tǒng)中作藥物載體和在組織工程中做組織細(xì)胞/纖維的支架材料。目前對(duì)于纖維素氣凝膠的研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，制備工藝簡(jiǎn)單且日益成熟，通過(guò)物理化學(xué)改性或復(fù)合使其具有疏水性、導(dǎo)電性、防火性、抗菌性等性能，可在吸附劑、醫(yī)藥載體、組織工程材料、吸音隔熱材料、電子儲(chǔ)能裝置、模板材料、過(guò)濾材料、傳感器和光電材料等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。但已有產(chǎn)品大都不能工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，纖維素氣凝膠今后的發(fā)展方向?qū)⑹羌喙δ苡谝惑w，滿足各領(lǐng)域性能要求，降低生產(chǎn)制造成本，減少有毒化合物和溶劑的使用，形成可工業(yè)化生產(chǎn)的流水線。作為納米科技中的一支新綠色隊(duì)伍，纖維素復(fù)合氣凝膠將會(huì)得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。

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