全垂體功能減退合并肝硬化3例及文獻(xiàn)綜述*

袁仙仙 陳 適，2 陽洪波，2 王林杰 潘 慧，2 朱惠娟，2△

(1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，國家衛(wèi)生健康委員會內(nèi)分泌重點實驗室，協(xié)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，北京 100730;2中國生長發(fā)育行為醫(yī)學(xué)研究中心,濟(jì)寧 272029)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指排除酒精和其他明確損傷肝臟因素所致的，以肝細(xì)胞脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征，其疾病譜從非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)到肝纖維化，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝硬化[1]?；仡櫺匝芯匡@示下丘腦-垂體疾病患者NAFLD發(fā)病率較普通人群顯著升高[2-5]，垂體功能減退患者腹部超聲脂肪肝檢出率為77%，明顯高于對照人群的12%[5]。大部分研究認(rèn)為生長激素缺乏(growth hormone deficiency，GHD)在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[5-7]，但這部分患者GHD的原因多為垂體發(fā)育不良、鞍區(qū)腫瘤、手術(shù)或放療等，多合并多種垂體激素缺乏。本文總結(jié)北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的3例全垂體功能減退合并肝硬化患者臨床特點，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討全垂體功能減退對NAFLD的影響。

1 病例資料

病例1，女，24歲?；颊?001年春(7歲)開始出現(xiàn)多尿多飲，2002年12月(9歲1月)臨床診斷為顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤，予以放射治療，同時存在全垂體功能減退。但患者一直未規(guī)律隨診及激素替代治療。2014年開始出現(xiàn)鼻衄，逐漸出現(xiàn)牙齦出血、皮膚黏膜出血，伴納差、乏力。2016年11月就診于北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科。查體：BMI 24.6kg/m2，可見鞏膜黃染，右球結(jié)膜出血。輔助檢查：1)全垂體功能減退(表1)。2)血常規(guī)示白細(xì)胞減少、血小板減少；凝血功能異常；肝功能異常(圖1)；肝纖維化指標(biāo)升高：HA 403.8ng/ml，PⅢP 17ng/ml，CⅣ412ng/ml；腹部超聲：肝實質(zhì)回聲增粗，脂肪肝、脾大；腹部常規(guī)MRI：肝硬化改變、脾大。3)代謝方面存在血脂異常(表1)。暫無病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、遺傳性代謝性肝病等證據(jù)，考慮肝臟病變與垂體功能減退相關(guān)，開始予強(qiáng)的松龍、L-T4、彌凝規(guī)律替代治療。食欲、體力較前改善，無鼻衄等出血傾向。半年后復(fù)查肝功能較前稍有改善(圖1)，肝纖維化指標(biāo)較前明顯下降：HA 197.8ng/ml、PIIIP 13.8ng/ml、CIV276.3ng/ml；腹部超聲：輕度脂肪肝、脾大。

病例2，男，25歲。2012年3月(20歲)開始出現(xiàn)多尿、多飲，逐漸出現(xiàn)雙眼視野缺損。2012年6月診斷為顱咽管瘤，行鞍區(qū)占位病變切除術(shù)；2015年1月因腫瘤復(fù)發(fā)行放射治療。術(shù)后出現(xiàn)全垂體功能減退，開始不規(guī)律糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素替代治療。2016年10月開始出現(xiàn)腹脹伴顏面部及下肢水腫，外院骨穿提示脾功能亢進(jìn)；腹部CT示肝硬化、脾大、腹水。2017年5月就診于北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科。查體見肥胖體型，BMI 30.9kg/m2。輔助檢查：1)全垂體功能減退(表1)。2)血常規(guī)示三系減少；凝血功能異常；肝功能異常(圖1)；肝纖維化指標(biāo)升高：HA 236.9ng/ml、PIIIP 11.2ng/ml、CIV 90.6ng/ml、LN 76ng/ml；腹部增強(qiáng)CT+門靜脈三維重建：考慮肝硬化、脾大、門脈高壓。3)代謝方面：GLU 4.6mmol/L，空腹胰島素 42.84μIU/mL，HbA1C 9%，同時有血脂異常、高尿酸血癥(表1)。診斷為肝硬化(Child-Pugh B級)，除外其他病因?qū)е碌母闻K病變，考慮與垂體功能減退相關(guān)。開始規(guī)律氫化可的松、L-T4、彌凝替代治療，復(fù)查肝功能較前稍有改善(圖1)。

病例3，男，27歲。1996年(5歲)左右開始出現(xiàn)多尿、煩渴、多飲。2003年(12歲)左右出現(xiàn)視力下降、視野缺損，外院臨床診斷為顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤，予以放射治療，同時有全垂體功能減退，但患者一直未規(guī)律隨診及激素替代治療。2009年開始出現(xiàn)鼻衄，2013年12月因進(jìn)食硬食后出現(xiàn)嘔血就診于外院，診斷為“上消化道出血”，肝臟穿刺活檢為“活動性肝硬化，活動期”。2014年3月就診于北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科。查體：BMI 27.7kg/m2，貧血貌，可見肝掌、蜘蛛痣。輔助檢查：1)全垂體功能減退(表1)。2)血常規(guī)示三系減少；肝功能異常(圖1)；腹部CT平掃+增強(qiáng)：肝硬化可能，脾大，食管-胃底靜脈曲張，腹腔積液。3)代謝方面存在血脂異常(表1)。診斷為肝硬化，除外其他病因，考慮肝臟病變與全垂體功能減退有關(guān)，開始規(guī)律氫化可的松、L-T4、彌凝替代治療，2015年11月加用雄激素。復(fù)查肝功能無明顯進(jìn)展。見圖1。

表1 北京協(xié)和醫(yī)院3例患者垂體功能及代謝指標(biāo)

注：P1為病例1，P2為病例2，P3為病例3

圖1 3例患者規(guī)律激素替代治療前后肝功能指標(biāo)變化

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“垂體功能減退”或“垂體前葉功能減退”或“全垂體功能減退”和“非酒精性脂肪肝”或“NAFLD”或“肝硬化”作為關(guān)鍵詞，通過萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫對2017年7月前發(fā)表的中文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索；以“hypopituitarism” OR “panhypopituitarism” AND “nonalcoholic fatty liver disease” OR “NAFLD” OR “nonalcoholic steatohepatitis ” OR “NASH” OR “cirrhosis”作為關(guān)鍵詞，通過PubMed數(shù)據(jù)庫檢索2017年7月前發(fā)表的所有英文文獻(xiàn)。共檢索到中文文獻(xiàn)0篇，英文全文文獻(xiàn)24篇，閱讀文獻(xiàn)排除肝臟病變繼發(fā)出現(xiàn)垂體功能減退、全身系統(tǒng)性疾病累及垂體和肝臟、新生兒及兒童的相關(guān)報道，最終保留文獻(xiàn)17篇，其中病例報告10篇、論著4篇(見表2)、綜述2篇、Letter1篇。10篇病例報告中11例患者，其中男性10例，女性1例，平均(24.4±9.5)歲。其中5例患者為垂體前葉功能減退，6例為全垂體功能減退。11例患者中接受GH、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、性激素替代的人數(shù)分別為1例、3例、4例和2例。診斷為肝硬化7例(64%)，其中6例為肝臟組織活檢病理證實，另外1例依據(jù)臨床診斷。4篇論著報道的垂體功能減退患者NAFLD的患病率為2.4%～77.3%[27]，Adams[2]及Nyenwe等[4]的研究均為回顧性研究，并未對所有垂體功能減退患者進(jìn)行NAFLD相關(guān)篩查，此外，Hong等[3]和Nishizawa等[5]的研究納入的人群平均年齡偏大，可能是前兩篇文章垂體功能減退患者NAFLD的患病率較另外兩篇文章低的原因。Nishizawa等[5]的研究中16例患者行肝臟穿刺活檢，僅1例證實為肝硬化(6%)，遠(yuǎn)低于10篇病例報道中肝硬化患者的比例(64%)。分析兩組人群病例特點，Nishizawa等[5]的研究納入的患者均接受了除GH外的其他激素替代治療，而病例報道的11例患者絕大部分未接受激素替代。另外，Nishizawa H將垂體功能減退患者分為伴有和不伴有NAFLD兩組，伴有NAFLD組BMI、內(nèi)臟脂肪面積、空腹胰島素水平及HOMA-IR均顯著高于不伴有NAFLD組，而HDL-C水平顯著低于不伴有NAFLD組。但Hong等[3]的研究中BMI、腰圍、HOMA-IR及HDL-C兩組之間均無顯著性差異。

表2 垂體功能減退合并NAFLD的相關(guān)論著

*為診斷NAFLD時的年齡。

3 討論

非酒精性脂肪肝(NAFLD)目前已成為慢性肝臟疾病最常見的病因，多重打擊假說認(rèn)為飲食和環(huán)境等因素導(dǎo)致肝臟脂肪沉積，通過誘發(fā)線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞因子失調(diào)等，引起肝臟炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致肝星形細(xì)胞活化、纖維化，胰島素抵抗、促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞凋亡在NAFLD進(jìn)程中發(fā)揮重要的作用[8]。代謝綜合征、肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病是NAFLD的常見危險因素。垂體功能減退患者常伴有代謝綜合征樣的癥狀及體征，包括中心性肥胖、胰島素抵抗和血脂異常等，NAFLD的發(fā)病率也顯著高于普通人群[2-5]。

目前大部分研究重點關(guān)注GH對NAFLD的作用，動物研究顯示，特異性敲除小鼠肝臟GH受體可導(dǎo)致胰島素抵抗、糖耐量異常以及嚴(yán)重的肝臟脂肪變[9]。應(yīng)用IGF-1和GH治療可改善GHD小鼠脂肪性肝炎[10]，GHD患者GH替代治療也可降低肝酶水平，改善肝臟病變[5-6]。大部分研究納入的患者單純GHD少見，多合并其他垂體前葉激素缺乏。本文3例患者以及病例報道的11例患者肝臟病變較重，肝硬化的發(fā)生率高且發(fā)生年齡相對較早?？偨Y(jié)發(fā)現(xiàn)這14例患者均為垂體多種激素缺乏伴或不伴有中樞性尿崩癥，且未規(guī)律激素替代。本文3例患者，經(jīng)過除GH之外的其他激素替代后，肝臟功能有不同程度的好轉(zhuǎn)。提示垂體多種激素缺乏較單純GHD更易出現(xiàn)NAFLD，且更快進(jìn)展為肝硬化。

甲狀腺激素及性激素均參與糖脂及能量代謝，與NAFLD相關(guān)[11]。另外，糖皮質(zhì)激素可以直接促進(jìn)肝臟脂肪從頭合成和游離脂肪酸的利用，并且可以促進(jìn)網(wǎng)膜脂肪組織的分解，進(jìn)而增加門脈運輸至肝臟的游離脂肪酸含量，最終促進(jìn)肝臟脂肪變。Adeeba等[12]提出NAFLD不同階段肝臟局部11β羥類固醇脫氫酶及5α還原酶活性不同，在NAFLD早期，肝臟局部糖皮質(zhì)激素生成減少，清除占優(yōu)勢，以減少肝臟脂肪沉積。隨著疾病的進(jìn)展，肝臟損傷以及炎癥狀態(tài)的惡化，肝臟局部糖皮質(zhì)激素水平增加，以最大化糖皮質(zhì)激素抗炎作用對肝臟的保護(hù)。本文3例患者以及個案報道中的大部分患者均未接受規(guī)律的糖皮質(zhì)激素替代治療。NAFLD早期糖皮質(zhì)激素缺乏可能是一種保護(hù)，但進(jìn)展到較嚴(yán)重的NASH階段，由于糖皮質(zhì)激素缺乏，肝臟局部糖皮質(zhì)激素水平不能相應(yīng)的增加，抗炎作用降低，從而導(dǎo)致肝臟病變的進(jìn)一步惡化，甚至進(jìn)展為肝硬化。

此外，本文3例患者均有中樞性尿崩癥，其中1例還存在渴感中樞受損。中樞性尿崩癥患者血滲透壓通常位于正常偏高水平，若同時合并渴感受損，造成嚴(yán)重的高鈉血癥及高滲狀態(tài)。血漿滲透壓穩(wěn)態(tài)是維持細(xì)胞正常功能所必需的，滲透壓改變引起細(xì)胞體積的變化可激活調(diào)節(jié)代謝和基因表達(dá)的信號通路[13]。胰島素信號通路中的某些組分例如蛋白激酶B對滲透壓敏感，血漿高滲可抑制3T3-L1脂肪細(xì)胞胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖攝取、糖原合成和脂肪合成，引起胰島素抵抗；并且血漿高滲時細(xì)胞皺縮可誘發(fā)細(xì)胞自噬[13]。因此，中樞性尿崩癥引起的滲透壓改變也促進(jìn)了NAFLD的進(jìn)展。

綜上所述，垂體功能減退患者由于GH、甲狀腺激素、性腺激素缺乏，易發(fā)生中心性肥胖、胰島素抵抗、高脂血癥等代謝異常，肝臟脂肪沉積增加，隨著疾病的進(jìn)展，肝臟病變由脂肪變發(fā)展為NASH，由于糖皮質(zhì)激素缺乏，肝臟局部抗炎作用降低，肝臟保護(hù)作用下降，易進(jìn)展為更加嚴(yán)重的肝纖維化甚至肝硬化。若合并中樞性尿崩癥，血漿滲透壓的變化更加重了NAFLD的進(jìn)展。因此，垂體功能減退患者更加強(qiáng)調(diào)規(guī)律激素替代及隨診[14]，隨訪過程中不僅要進(jìn)行生化檢查監(jiān)測肝功能，還需要對NAFLD進(jìn)行相關(guān)影像學(xué)篩查。

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