身材矮小合并46XY性反轉(zhuǎn)1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

何明明 李艷英 朱惠娟 汲寶蘭 崔維縣 張 梅△

(1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，2中國(guó)生長(zhǎng)發(fā)育行為醫(yī)學(xué)研究中心,濟(jì)寧 272029；3北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100730)

性反轉(zhuǎn)綜合征(sex reversal syndrome，SRS)是一種性別發(fā)育異常的人類遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為性腺性別與染色體性別不相符，其臨床分型包括46,XY女性性反轉(zhuǎn)和46,XX男性性反轉(zhuǎn)兩類。46,XY 女性性反轉(zhuǎn)綜合征又稱為 Swyer 綜合征，雖然含有決定睪丸發(fā)育的Y染色體，但是常缺乏睪丸組織，性腺組織向卵巢方向分化發(fā)育，表型為女性，群體發(fā)病率約為1/100000[1]。由于性別的決定和分化是一個(gè)十分復(fù)雜的發(fā)育過程，涉及眾多基因，在臨床表型上具有較大的異質(zhì)性，因此,診斷較為困難。現(xiàn)報(bào)告1例因“身材矮小”就診的46XY性反患者，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討46,XY性反轉(zhuǎn)綜合征的臨床特征及診治思路。

1 病例資料

1.1 患者病史

患者社會(huì)性別女性，因“身材矮小3年”于2014年4月13日就診于濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科。出生日期2000年10月6日，年齡13歲6月，足月剖宮產(chǎn)，出生身長(zhǎng)50cm，體重3000g，母親孕期無特殊用藥史。10歲半時(shí)發(fā)現(xiàn)較同齡兒矮小，12歲曾行左旋多巴生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)，30min時(shí)生長(zhǎng)激素達(dá)高峰至6.01ng/ml，應(yīng)用“重組人生長(zhǎng)激素”治療1月，因效果欠佳停藥。近1年身高增長(zhǎng)速度為6cm/年，無乳腺發(fā)育，無月經(jīng)來潮，為明確身材矮小原因來診。既往史：5歲時(shí)診斷為“先天性室間隔缺損”并行手術(shù)治療。家族史：父親身高165cm，母親身高155cm，父母非近親結(jié)婚，無矮小家族史。

1.2 體格檢查

身高139cm(<3rd)，體重28Kg，內(nèi)眥贅皮(+)，頸蹼(+)，低耳位(+)，低發(fā)際(+)。女性外觀，面部多雀斑，輕度肘外翻，盾狀胸。雙乳腺未發(fā)育(TannerI期)，陰毛(TannerI期)，幼稚外陰，陰蒂無肥大，大小陰唇無畸形，陰道、尿道分別開口。脊柱、四肢無畸形。

1.3 輔助檢查

患者促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)水平偏高，雌二醇(E2)水平偏低，皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、甲功、肝腎功、電解質(zhì)均正常。見表1。

表1 患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

骨齡片：骨齡10歲(圖1)。腎上腺CT平掃：左側(cè)腎上腺內(nèi)側(cè)支略增粗(圖2)。婦科彩超：未見子宮及卵巢組織，雙側(cè)腹股溝區(qū)可見低回聲結(jié)節(jié)，右側(cè)大小約0.9cm×0.4cm×0.7cm，左側(cè)大小約0.7cm×0.3cm×0.4cm，形態(tài)欠規(guī)則(圖3)。腹股溝探查術(shù)，術(shù)后病理不支持睪丸組織。兩次染色體核型均為46,XY，無嵌合體(圖4)，Y染色體性別決定區(qū)(sex-determining region of Y，SRY)基因檢測(cè)陽性。

圖1 骨齡片

圖3 婦科彩超

圖4 染色體核型

1.4 診斷、治療及隨訪

根據(jù)患者臨床特征、輔助檢查及基因檢測(cè)結(jié)果，診斷為46,XY女性性反轉(zhuǎn)綜合征。本例患者社會(huì)性別女性，并有女性外陰，患者及家屬均選擇女性性別，繼續(xù)按女孩撫養(yǎng)?；颊呱聿陌?，骨齡落后，身高尚有生長(zhǎng)空間，但有發(fā)生惡性腫瘤的傾向，因此不予重組人生長(zhǎng)激素治療，動(dòng)態(tài)觀察身高增長(zhǎng)速度?；颊吣挲g16歲9月時(shí)，身高增長(zhǎng)至148.4cm(<3rd)，開始給予“戊酸雌二醇片”1mg/d治療。規(guī)律治療5月后，身高增長(zhǎng)至149.1cm(<3rd)，雙側(cè)乳腺發(fā)育，Tanner分期III期，但外陰仍為幼稚型，陰毛Tanner分期I期。因此，繼續(xù)該治療方案，以促進(jìn)第二性征發(fā)育，并定期復(fù)查腹部超聲，及時(shí)發(fā)現(xiàn)殘余睪丸組織，避免發(fā)生惡性腫瘤。

2 討論

人類性別的分化和決定是一個(gè)十分復(fù)雜的發(fā)育過程，是以SRY基因?yàn)橹鲗?dǎo)多種基因有序參與、級(jí)聯(lián)表達(dá)的過程。SRY基因位于Y染色體短臂(Yp11.32)，其編碼產(chǎn)物為睪丸決定因子，可誘導(dǎo)睪丸和男性生殖管道的形成，在男性性腺分化過程中起著調(diào)控啟動(dòng)作用[2]。受精卵染色體核型為46,XY時(shí)，胚胎發(fā)育的第6～8周，原始性腺在SRY基因主導(dǎo)作用下開始出現(xiàn)睪丸分化。同時(shí)，SRY基因編碼蛋白在胚胎發(fā)育第8～10周開始引發(fā)苗勒氏管抑制物質(zhì)(MIS)表達(dá),抑制副中腎管分化為女性內(nèi)生殖管道，而中腎管在睪酮的作用下可分化為男性內(nèi)生殖管道，出現(xiàn)男性表型[3]。但SRY基因缺失或者易位時(shí)，由于缺乏性別決定基因，原始性腺在胚胎12～13周時(shí)可自動(dòng)分化為卵巢，副中腎管由于缺乏MIS的抑制作用而發(fā)育分化成輸卵管、子宮，從而出現(xiàn)女性表型，最終發(fā)生性反轉(zhuǎn)[4]。近年來研究表明，大約10%～15%的46,XY女性性反轉(zhuǎn)與 SRY 基因突變有關(guān)[5]，但SRY基因不是決定睪丸發(fā)育的唯一要素。Sukumaran等[6-7]的研究顯示DAX1(也被稱為NROB1)和基因WNT4的復(fù)制，或者是SOX9，SF1,WT1及DMRT1-DMRT2等基因的單基因異常，均參與了胚胎中從未分化原始生殖嵴到兩性內(nèi)生殖器官形成的性別決定過程，均與46,XY女性性反轉(zhuǎn)有關(guān)。

性分化異常疾病是指在胚胎發(fā)育過程中任何階段出現(xiàn)基因變異或調(diào)控因子異常時(shí)，表型性別、性腺性別和染色體性別出現(xiàn)不一致的現(xiàn)象。其中，性反轉(zhuǎn)是常見的性別分化異常疾病，根據(jù)染色體核型分為46,XX男性性反轉(zhuǎn)和46,XY女性性反轉(zhuǎn)。46,XY 女性性反轉(zhuǎn)綜合征患者常因原發(fā)性閉經(jīng)、無女性第二性征或第二性征發(fā)育遲緩而就診[8]，在已報(bào)道的病例中，均呈女性外表，但生殖器官的發(fā)育卻各不相同：部分患者具有正常的外生殖器，但無發(fā)育正常的性腺；部分患者表現(xiàn)為幼稚型女性外生殖器官，但內(nèi)生殖器官發(fā)育不全；此外還可有正常的外生殖器官，正常的陰道和宮頸，但子宮小于正常[9]。有文獻(xiàn)報(bào)道特征性的表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)、骨齡落后、成年高身材、第二性征發(fā)育和/或外生殖器發(fā)育不良[10]，但以身材矮小為突出表現(xiàn)者罕見。由于該病發(fā)病率較低，在遺傳學(xué)及臨床表現(xiàn)方面具有較大的異質(zhì)性，常缺乏典型臨床表現(xiàn)，臨床診斷較困難。

本例患者診治思路如下：1)身材矮小：患者就診年齡13歲6月，身高139cm，落后于同齡女童身高的第3百分位，骨齡10歲，矮小癥診斷明確。2)性發(fā)育延遲：患者13歲6月，無女性第二性征發(fā)育，符合性發(fā)育延遲。對(duì)于矮小癥合并第二性征不發(fā)育者，LH、FSH水平高，雌二醇、孕酮水平低，應(yīng)首先考慮Turner綜合征。Turner綜合征是一種先天性染色體異常所致的疾病。臨床表現(xiàn)為身材矮小、生殖器與第二性征不發(fā)育及一組軀體發(fā)育異常的疾病[11]。染色體異常除典型的45,X外，可有多種嵌合體，如45,X/46,XX、45,X/46,X,i(Xq)、45,X/47,XXX等。本例患者身材矮小，合并先天性心臟病、盾狀胸等軀體發(fā)育異常，無發(fā)育正常的內(nèi)生殖器官及第二性征，促性腺激素水平高，雌激素水平低，因此首先考慮為Turner綜合征。但兩次染色體核型均為46,XY，無嵌合體，排除了該病。3)46,XY女性：患者表型性別與染色體性別不一致，為46,XY女性性發(fā)育異常，根據(jù)2006年歐洲和美國(guó)兒科內(nèi)分泌協(xié)會(huì)共識(shí)，該病根據(jù)發(fā)病機(jī)制分為：1)性腺分化發(fā)育異常，主要包括完全性或部分性性腺發(fā)育不良(SRY、SOX9、SF1等基因突變)等；2)雄激素合成障礙，主要包括體黃體生成激素(LH)受體突變、雄激素合成各種酶缺乏(17-α羥化酶)等；3)雄激素功能障礙，主要包括雄激素不敏感綜合征等[12]。根據(jù)本患者臨床特征，應(yīng)與先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中的17-α羥化酶缺陷相鑒別。該酶缺陷時(shí)女性(核型46,XX)因雌二醇合成缺乏可引起性幼稚，男性(核型46,XY)因雄激素合成受阻可導(dǎo)致外生殖器呈幼稚女性型，內(nèi)生殖器為男性型，無腋毛、陰毛生長(zhǎng)，青春期后FSH和LH均明顯升高，骨齡落后。因糖皮質(zhì)激素合成受阻，血、尿皮質(zhì)醇低、血17-羥孕酮低，ACTH高；因鹽皮質(zhì)激素合成途徑亢進(jìn)，表現(xiàn)為高血壓、低血鉀。該患者無第二性征發(fā)育，染色體核型及性激素水平均與該病相符，但無皮質(zhì)醇及ACTH水平異常，無高血壓、低血鉀、雙側(cè)腎上腺增生等表現(xiàn)，可排除17-α羥化酶缺陷。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、染色體核型及SRY基因檢測(cè)陽性，可診斷為46,XY 女性性反轉(zhuǎn)綜合征，上述3種疾病的鑒別要點(diǎn)見表2。46,XY性反轉(zhuǎn)綜合征患者一般因性腺分化不良而出現(xiàn)性激素水平低下，導(dǎo)致骨骺閉合延遲而出現(xiàn)身材偏高或正常。有個(gè)別報(bào)道此類患者合并生長(zhǎng)激素缺乏而導(dǎo)致身材矮小者[13]，該患者以身材矮小就診，身高<3rd，符合矮小癥診斷，行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)峰值6.01ng/ml提示為不完全性生長(zhǎng)激素缺乏，考慮患者系矮小癥合并46,XY性反轉(zhuǎn)。

表2 主要鑒別疾病臨床特征

46,XY性反轉(zhuǎn)綜合征的治療包括手術(shù)治療、藥物治療及心理治療等，但目標(biāo)性別選擇主要根據(jù)生殖器官發(fā)育特點(diǎn)、社會(huì)性別及本人的意愿等綜合考慮。該患者社會(huì)性別女性，具有正常女性外陰，患者及家屬均愿意繼續(xù)選擇女性性別，因此，給予戊酸雌二醇促進(jìn)女性第二性征發(fā)育。46,XY 女性性反轉(zhuǎn)綜合征患者發(fā)育不全的性腺無生理功能，但有發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，有報(bào)道顯示20%～30%患者可發(fā)生生殖細(xì)胞腫瘤，包括性腺母細(xì)胞瘤、無性細(xì)胞瘤、胚胎癌等[14-15]，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與性分化異常伴Y染色體密切相關(guān)[16-17]，因此對(duì)發(fā)育不良的性腺應(yīng)及時(shí)進(jìn)行手術(shù)切除以免惡變。本例患者已行腹股溝探查術(shù)，術(shù)后病理未見惡變組織，仍需定期復(fù)查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)殘余性腺組織，避免發(fā)生惡性腫瘤。

總結(jié)本例診治體會(huì)，以身材矮小就診的患者，在關(guān)注身高生長(zhǎng)的同時(shí)，還應(yīng)重視其性發(fā)育進(jìn)展情況。針對(duì)性發(fā)育延遲患者需進(jìn)一步探究其病因，慎用重組人生長(zhǎng)激素治療。對(duì)于身材矮小、骨齡落后、第二性征發(fā)育延遲、內(nèi)生殖器發(fā)育異常、促性腺激素水平高而性激素水平低的患者應(yīng)進(jìn)一步行染色體檢查，及早完善基因?qū)W檢測(cè)，以建立正確的診斷思路，避免誤診、漏診，延誤治療。

參考文獻(xiàn)：

[1] 蔣三亮，張思仲，楊軍.性反轉(zhuǎn)綜合征患者的分子病因?qū)W研究[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，1993，10(1)： 18-20.

[2] 文雪，張?jiān)?性反轉(zhuǎn)綜合征的臨床特征及遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2017，25(3)： 121-123.

[3] 劉巍，伍學(xué)焱，李玉秀,等.第319例女性外陰-斜視-匙狀甲-高顎弓-青春期男性化[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94(28)：2229-2231.

[4] 武桂芳，金瑞林，賈和平.46,XY女性性反轉(zhuǎn)綜合征一例sry基因的錯(cuò)義突變分析[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2011，23(1)： 4-6.

[5] Okuhara K，Tajima T，Nakae J，et al.A novel missense mutation in the HMG box region of the SRY gene in a Japanese patient with an XY sex reversal[J].J Hum Genet，2000，45(2)： 112-114.DOI：10.1007/s100380050026.

[6] Sukumaran A，Desmangles JC，Gartner LA，et al.Duplication of dosage sensitive sex reversal area in a 46，XY patient with normal sex determining region of Y causing complete sex reversal[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2013，26(7-8)： 775-779.DOI：10.1515/jpem-2012-0354.

[7] Domenice S，Corrêa RV，Costa EM，et al.Mutations in the SRY，DAX1，SF1 and WNT4 genes in Brazilian sex-reversed patients[J].Revista brasileira de pesquisas medicas e biologicas，2004，37(1)： 145-150.DOI：10.1590/s0100-879x2004000100020.

[8] Ben Temime R，Chachial A，Attial L，et al.46 XY pure gonadal dysgenesis with gonadoblastoma and dysgerminoma[J].Tunis Med，2008，86(7)： 710-713.

[9] Michala L，Goswami D，Creighton SM，et al.Swyer syndrome： presentation and outcomes[J].BJOG，2008，115(6)： 737-741.DOI：10.1111/j.1471-0528.2008.01703.x.

[10] DU X，Zhang X，Li Y，et al.46,XY female sex reversal syndrome with bilateral gonadoblastoma and dysgerminoma[J].Exp Ther Med，2014，8(4)： 1102-1104.DOI：10.3892/etm.2014.1922.

[11] Saenger P，Wikland KA，Conway GS，et al.Recommendations for the diagnosis and management of Turner syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2001，86(7)： 3061-3069.DOI：10.1210/jcem.86.7.7683.

[12] Hughes IA，Nihoul-Fékété C，Thomas B，et al.Consequences of the ESPE/LWPES guidelines for diagnosis and treatment of disorders of sex development[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2007，21(3)： 351-365.DOI：10.1016/j.beem.2007.06.003.

[13] 金文勝，李佳，李紅梅，等.Swyer綜合征合并生長(zhǎng)遲緩1例[J].廣東醫(yī)學(xué)，2014，35(17)： 2784.

[14] 曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學(xué)[M].2 版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005.2689.

[15] Hersmus R，Stoop H，Turbitt E，et al.SRY mutation analysis by next generation (deep) sequencing in a cohort of chromosomal Disorders of Sex Development (DSD) patients with a mosaic karyotype[J].BMC Med Genet，2012，13： 108.DOI：10.1186/1471-2350-13-108.

[16] Gibbons B，Tan SY，Yu CC，et al.Risk of gonadoblastoma in female patients with Y chromosome abnormalities and dysgenetic gonads[J].J Paediatr Child Health，1999，35(2)： 210-213.DOI：10.1046/j.1440-1754.1999.00319.x.

[17] Fernandes GC，Sathe PA，Naik LP，et al.Bilateral gonadoblastomas with unilateral dysgerminoma in a case of 46 XY pure gonadal dysgenesis (Swyer syndrome)[J].Indian J Pathol Microbiol，2010，53(2)： 376-378.DOI：10.4103/0377-4929.64292.