生血寧片治療腎性貧血臨床效果的Meta分析

劉巧艷 陳帆 曹世義

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價(jià)生血寧治療腎性貧血的臨床效果。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、維普、萬方和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，查找關(guān)于生血寧片對比常規(guī)藥物及常規(guī)療法治療腎性貧血的相關(guān)研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為建庫至2017年8月，由兩位評價(jià)員按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)后，運(yùn)用Stata 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 共納入17項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括1193例腎性貧血患者。Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)治療及其他鐵劑比較，生血寧片能明顯改善腎性貧血患者的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血紅蛋白[WMD = 1.52，95%CI（1.18，1.86），P < 0.001]、血細(xì)胞比容[WMD = 1.90，95%CI（1.19，2.60），P < 0.001]、血清鐵蛋白[WMD = 2.01，95%CI（1.38，2.65），P < 0.001]和血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度[WMD = 1.90，95%CI（1.30，2.50），P < 0.001]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 目前研究顯示，生血寧片治療腎性貧血是有效的。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量所限，本研究結(jié)論可能存在偏倚，需要開展更多高質(zhì)量的研究予以證明。

[關(guān)鍵詞] 生血寧片；腎性貧血；系統(tǒng)評價(jià)；Meta分析；隨機(jī)對照試驗(yàn)

[中圖分類號] R556 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（a）-0120-06

Effectiveness of Shengxuening tablet in the treatment of renal anemia： a Meta-analysis

LIU Qiaoyan CHEN Fan CAO Shiyi

School of Public Health， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Hubei Province， Wuhan 430030， China

[Abstract] Objective To systematically review the effectiveness of Shengxuening tablet for renal anemia. Methods We electronically searched databases including Pubmed， Web of Science， VIP， WanFang Data and CNKI for published articles of randomized controlled trials （RCTs） of Shengxuening tablets versus other drugs and conventional drugs for renal anemia from inception to August 2017. According to the inclusion and exclusion criteria， two reviewers independently screened literature， extracted data and assessed the risk of bias in included studies. Then， Meta-analyses was performed with Stata 12.0 software. Results A total of 17 RCTs involving 1193 patients with renal anemia were included. The results of Meta-analyses showed that the improvement of laboratory indications， such as Hemoglobin [WMD = 1.52， 95%CI （1.18， 1.86）， P < 0.001]， Hematocrit [WMD = 1.90， 95%CI （1.19， 2.60）， P < 0.001]， Serum Ferritin [WMD = 2.01， 95%CI （1.38， 2.65）， P < 0.001] and Transferrin Saturation [WMD = 1.90， 95%CI （1.30， 2.50）， P < 0.001]. Conclusion The current evidence shows that Shengxuening tablet may significantly improve the effectiveness. Due to the limited quality and quantity of the included studies， the above conclusions need more high quality studies to verify.

[Key words] Shengxuening tablet； Renal anemia； Meta-analysis； Randomized controlled trial

腎性貧血是慢性腎衰竭的主要并發(fā)癥之一，形成的主要原因在于鐵的缺乏和紅細(xì)胞生成素不足[1]，影響著患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間[2]。評價(jià)腎性貧血治療效果的指標(biāo)主要有血紅蛋白（Hb）、血細(xì)胞比容（Hct）、血清鐵蛋白（SF）和血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TAST）[3]。生血寧片能有效補(bǔ)充鐵元素[4]，促進(jìn)生血[5]，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于缺鐵性貧血[6-7]和再生障礙性貧血[8]的臨床治療。張磊等[9]曾用Meta分析的方法探討生血寧治療腎性貧血的有效性與安全性，但是僅納入5項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），共計(jì)344例研究對象。本研究以生血寧治療腎性貧血為切入點(diǎn)，充分檢索和分析文獻(xiàn)，應(yīng)用Meta分析的方法，分析其治療腎性貧血的效果，促進(jìn)其合理用藥。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 RCT，語種限中文和英文，無論是否采用盲法或分配隱藏。

1.1.2 研究對象 明確診斷為腎性貧血[10]。

1.1.3 干預(yù)措施 觀察組采用生血寧加常規(guī)治療，對照組采用常規(guī)治療或常規(guī)治療加其他鐵劑治療。常規(guī)治療包括對癥支持治療和促紅細(xì)胞生成素等。其他鐵劑包括蔗糖鐵、右旋糖酐鐵、琥珀酸亞鐵、多糖鐵復(fù)合物、硫酸亞鐵和富馬酸亞鐵等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 預(yù)期獲得的結(jié)局判斷標(biāo)準(zhǔn)明確，至少包括以下結(jié)局指標(biāo)中的一項(xiàng)：①治療結(jié)束或者隨訪期末臨床癥狀緩解、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果或其他臨床癥狀的改善情況，以治療有效率表示；②治療結(jié)束或隨訪期末Hb、Hct、SF、TAST改善情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物實(shí)驗(yàn)或臨床藥代動力學(xué)研究、綜述性研究；②非RCT；③研究的設(shè)計(jì)方案描述不清晰或者數(shù)據(jù)不全；④治療組未使用口服生血寧片補(bǔ)鐵；⑤文獻(xiàn)質(zhì)量較差、研究數(shù)據(jù)有明顯錯誤；⑥重復(fù)發(fā)表。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，查找關(guān)于生血寧聯(lián)合常規(guī)治療對照常規(guī)治療方法或者其他鐵劑治療腎性貧血的相關(guān)研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為建庫至2017年8月。對所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究的參考文獻(xiàn)和有關(guān)生血寧改善腎性貧血患者預(yù)后綜述的參考文獻(xiàn)進(jìn)行逐條檢索，以防漏檢。檢索詞包括：生血寧、腎性貧血、shengxuening、蠶砂提取物、鐵葉綠酸鈉等，文種限制為中文和英文；限定條件為“人類”和“隨機(jī)對照試驗(yàn)”。使用Google、百度等搜索引擎及手工檢索作為補(bǔ)充。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對，如有分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量聯(lián)系原作者進(jìn)行補(bǔ)充。篩選文獻(xiàn)時(shí)首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文，以最終確定能否納入。資料提取內(nèi)容包括：①所納入研究的基本信息：文題、第一作者、發(fā)表雜志及時(shí)間等；②觀察組與對照組患者基本情況，包括納入例數(shù)、年齡等；④藥物有效性等；⑤偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的相關(guān)指標(biāo)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

兩名評價(jià)員按照Cochrane協(xié)作組針對RCT制定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%可信區(qū)間。納入研究間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。如果各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對有明顯臨床異質(zhì)性的研究進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，若資料不足以實(shí)現(xiàn)亞組分析或敏感性分析，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得489篇文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選，最終檢索到生血寧片相關(guān)文獻(xiàn)178篇，復(fù)檢出相關(guān)文獻(xiàn)55篇，進(jìn)一步閱讀全文，經(jīng)逐層篩選后，最終納入了17項(xiàng)RCT[11-27]。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見圖1。

“*”代表所檢索的數(shù)據(jù)庫及檢出文獻(xiàn)數(shù)量，具體如下：Pubmed（n=4），Web of Science（n=5），中國知網(wǎng)（n=154），萬方（n=175），維普（n=149）

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

2.2.1 納入研究的文獻(xiàn)特征 納入的17項(xiàng)研究[11-27]，共納入了1193例腎性貧血患者，所選文獻(xiàn)觀察組均采用生血寧片和常規(guī)的對癥支持治療，合并其他鐵劑的研究則被剔除，對照組均采用其他鐵劑和/或常規(guī)的對癥支持治療。最小樣本量為每組18例[25]，最大樣本量為每組67例[12]。納入研究的基本特征見表1。

2.2.2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 在納入的17項(xiàng)研究中，均未表明隨機(jī)分組方法是否采用分配隱藏和盲法，僅一項(xiàng)研究描述了失訪情況[16]，因此文獻(xiàn)質(zhì)量較差。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血紅蛋白水平 研究文獻(xiàn)[11-27]均報(bào)道了Hb水平，納入的17項(xiàng)RCT，包括1193例研究對象，其中觀察組600例，對照組593例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示生血寧組Hb明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD = 1.52，95%CI（1.18，1.86），P < 0.001]。見圖2。

2.3.2 血細(xì)胞比容 納入的12篇研究文獻(xiàn)[11，13-15，17-20，23，25-27]包括773名研究對象，其中觀察組390人，對照組383人。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示生血寧組Hct高于常規(guī)藥物及其他鐵劑治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD = 1.90， 95%CI（1.19，2.60），P < 0.001]。見圖3。

2.3.3 血清鐵蛋白 納入的14項(xiàng)研究[11-24]包括1011名研究對象，其中觀察組509名，對照組502名。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示生血寧組SF明顯高于常規(guī)藥物及其他鐵劑治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD = 2.01， 95%CI（1.38， 2.65），P < 0.001]。見圖4。

2.3.4 血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 納入的13項(xiàng)研究[12-24]包括943名研究對象，其中觀察組473例，對照組470例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示生血寧組血清轉(zhuǎn)鐵蛋白明顯高于常規(guī)藥物及其他鐵劑治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD = 1.90， 95%CI（1.30，2.50），P < 0.001]。見圖5。

圖5 觀察組與對照組血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平的比較

2.3.5 有效率 納入的9項(xiàng)RCT[13，15-17，19-21，23，24]包括研究對象619例，其中觀察組311例，對照組308例，固定效應(yīng)模型Meta分析顯示[OR = 1.11，95%CI（0.97，1.26）， P > 0.05]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。

2.3.6 不良反應(yīng)率 納入的7項(xiàng)RCT[12-15，18，21，25]包括研究對象556例，其中觀察組278例，對照組278例，固定效應(yīng)模型Meta分析顯示[OR = 0.22，95%CI（0.12，0.40），P > 0.05]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

3 討論

本Meta分析共納入了17項(xiàng)RCT，結(jié)果顯示，與常規(guī)治療及其他鐵劑相比，生血寧片能有效改善腎性貧血的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如Hb、Hct、SF以及血清TAST。生血寧片中的鐵元素以有機(jī)態(tài)形式存在[29]，既可在胃里吸收又可在小腸吸收[30]，吸收利用率高。研究表明，腎性貧血患者常會伴隨微炎癥的發(fā)生，而微炎癥可以誘導(dǎo)鐵調(diào)素表達(dá)升高。鐵調(diào)素是一種主要由肝臟合成、調(diào)控人體鐵代謝和鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子[31]。它可以通過與鐵輸出通道蛋白FPN1結(jié)合誘導(dǎo)其降解，從而阻止肝細(xì)胞和脾臟巨噬細(xì)胞中儲存鐵的釋放以及腸道細(xì)胞對鐵的吸收來發(fā)揮作用[32]。BMP/SMAD和JAK/STAT信號通路可以促進(jìn)鐵調(diào)素的表達(dá)[33-35]。而生血寧可以通過抑制貧血患者BMP/SMAD和JAK/STAT信號通路的激活以抑制鐵調(diào)素的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)人體肝臟和脾臟巨噬細(xì)胞中儲存鐵的釋放以及腸道鐵吸收。生血寧不僅能促進(jìn)腎性貧血患者對鐵的吸收，促進(jìn)體內(nèi)儲存鐵的釋放[36]，還能夠有效促進(jìn)造血干細(xì)胞、紅系祖細(xì)胞等的功能恢復(fù)及增殖，對體內(nèi)鐵具有雙向調(diào)節(jié)作用[37]，因此，其具有吸收率更高、調(diào)節(jié)性更好的優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，生血寧片口味酸甜，口感好[30]，避免了傳統(tǒng)口服鐵劑常見的胃腸道不良反應(yīng)，患者對其依從性好。研究表明生血寧片不會導(dǎo)致心、肝、腎和生殖系統(tǒng)損害[38-40]，能夠用于心肝腎功能不全的患者。

本研究也存在一些不足之處：①各研究間生血寧片的劑量、頻次不同，可能影響Meta分析結(jié)果；②各研究的隨訪時(shí)間不完全一致，且多數(shù)研究樣本量較小，也可能導(dǎo)致偏倚；③受原始資料的限制，無法進(jìn)行與不同鐵劑對比的亞組分析；④關(guān)于生血寧有效性和不良反應(yīng)的報(bào)道不足，尚無法得出相關(guān)結(jié)論。

綜上所述，對于腎性貧血患者，生血寧片在相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善方面，相對于常規(guī)治療和其他鐵劑有一定優(yōu)勢。但由于本次Meta分析納入文獻(xiàn)的樣本量較小，今后還需更多的大樣本、高質(zhì)量的臨床研究，并更多地關(guān)注治療的有效性和安全性，為患者的安全合理用藥提供更多的依據(jù)和更好的選擇。

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（收稿日期：2017-10-15 本文編輯：劉學(xué)梅）