過氧化物酶體增殖物激活受體β在心血管代謝性疾病中的作用

劉森 王丹 蔡國才 王沛堅

[摘要] 心血管代謝性疾病患病率及死亡率持續(xù)攀升，嚴(yán)重威脅人類健康。過氧化物酶體增殖物激活受體β（PPARβ）及其配體具有抗炎、抗氧化應(yīng)激及改善糖、脂代謝的作用，即展現(xiàn)出心血管保護及代謝調(diào)節(jié)的作用。本文就PPARβ及其配體在降低血壓、抗動脈粥樣硬化、改善內(nèi)皮功能、逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞肥大、改善胰島素敏感性以及預(yù)防肥胖等方面進行綜述，為同行進一步挖掘PPARβ對心血管代謝性疾病的防治價值提供參考。

[關(guān)鍵詞] 過氧化物酶體增殖物激活受體β；心血管代謝疾??；炎癥；氧化應(yīng)激

[中圖分類號] R541 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（b）-0032-05

[Abstract] The prevalence and mortality rate of cardiometabolic diseases continue to rise， which seriously threaten humans health. Peroxisome proliferator activated receptor β （PPARβ） and its ligands has the role of anti-inflammatory， anti-oxidative stress and improving the metabolism of glucose and lipid， that is to show the role of protecting cardiovascular and adjusting metabolism. In this paper， PPARβ and its ligands were reviewed in the aspects of lowering blood pressure， anti-atherosclerosis， improving endothelial function， reversing cardiomyocyte hypertrophy， improving insulin sensitivity and preventing obesity， to provide a reference for colleagues to further dig the prevention and treatment value of PPARβ on cardiovascular disease.

[Key words] Peroxisome proliferator activated receptorβ； Cardiometabolic diseases； Inflammation； Oxidative stress

心血管疾病仍是人類死亡的主要原因。每年有1750萬人死于心血管疾病，約占全球死亡人數(shù)的31%[1]。我國心血管病死亡率居于首位，高于腫瘤和其他疾病，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上。高血壓（患病率25.2%）、糖尿?。―M）（患病率10.9%）、肥胖（患病率32.3%）等心血管病的危險因素相互促進，導(dǎo)致我國心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段，此外相關(guān)的醫(yī)療支出快速增長，已成為重要的公共衛(wèi)生問題[2-4]。

炎癥與氧化應(yīng)激被認(rèn)為是心血管代謝病發(fā)生、發(fā)展的共同基礎(chǔ)。過氧化物酶體增殖物激活受體β（PPARβ）又稱為過氧化物酶體增殖物激活受體δ（PPARδ），參與了炎癥、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗（IR）等過程[5]，激活PPARβ可降低血壓、抗動脈粥樣硬化（AS）、改善內(nèi)皮舒張功能、改善胰島素敏感性、預(yù)防肥胖以及逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞肥大，關(guān)于PPARβ及其配體的研究已經(jīng)成為近年的熱點[6-7]。本文就PPARβ及其配體的相關(guān)研究進行綜述，為同行提供參考。

1 PPARβ的功能

PPARs是一類配體活化的核轉(zhuǎn)錄因子，分為α、β和γ3個亞型。PPARβ分布廣泛，在心臟、血管、脂肪等組織中均有表達(dá)。有研究表明[8]PPARβ在結(jié)腸癌、乳腺癌和肺癌中均有保護作用。PPARβ可作為生理和免疫過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，皮膚損傷后的修復(fù)工具[9]。局部應(yīng)用PPARβ配體可防治化學(xué)誘導(dǎo)的皮膚癌[10]。此外，PPARβ可在脊髓損傷后發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護作用[11]。近年發(fā)現(xiàn)，PPARβ血管特異性過表達(dá)誘導(dǎo)心肌血管快速生成，激活PPARβ可發(fā)揮急性舒張血管的作用[12]。激活PPARβ可治療DM及肥胖等疾病，提示PPARβ具有心血管保護及代謝調(diào)節(jié)的作用。

2 PPARβ在心血管代謝系統(tǒng)中的作用

2.1 PPARβ在高血壓中的作用

自2011年開始，PPARβ在高血壓中的作用逐漸被揭開。炎癥和氧化應(yīng)激在與高血壓相關(guān)的血管損傷中起關(guān)鍵作用[13]，PPARβ激動劑GW0742治療遺傳性自發(fā)型高血壓大鼠表明，激活PPARβ可降低血壓。這可能通過降低煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶介導(dǎo)的超氧陰離子的產(chǎn)生，增加NO的生物活性實現(xiàn)。這與內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和蛋白激酶B通路的上調(diào)及微囊蛋白-l表達(dá)下降使細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）活性下降，與G-蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子4/5（RGS4/5）表達(dá)上調(diào)有關(guān)。在鹽皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高血壓模型中再次證實激活PPARβ可拮抗高血壓，但需20 mg/kg，其機制為激活PPARβ上調(diào)RGS5表達(dá)，降低NADPH氧化酶介導(dǎo)的超氧陰離子的生成，增加抗氧化酶活性，進而增加NO水平，發(fā)揮舒張血管作用而降低血壓[14]。GW0742在血管緊張素Ⅱ（Ang-Ⅱ）誘導(dǎo)的小鼠血壓升高模型中也具有抗高血壓效應(yīng)，并且是第1次提出PPARβ活化可降低交感神經(jīng)活性，同時激活大腦和血管中PPARβ，可上調(diào)RGS5表達(dá)，從而抑制Ang-Ⅱ介導(dǎo)的相關(guān)信號激活，降低血壓[15]。Toral等[12]綜述了PPARβ激動劑抗高血壓的作用和分子機制，通過上調(diào)RGS5，拮抗炎癥與氧化應(yīng)激，舒張血管，改善內(nèi)皮功能，降低交感神經(jīng)興奮和血管收縮反應(yīng)。

2.2 PPARβ在AS形成中的作用

炎癥被認(rèn)為是AS發(fā)生的機制之一，PPARβ調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種細(xì)胞表型，發(fā)揮抗炎作用[16]。細(xì)胞泡沫化是AS形成的起始環(huán)節(jié)，以LPS和ox-LDL刺激RAW264.7細(xì)胞建立細(xì)胞泡沫化模型，并分別用PPARβ激動劑和抑制劑干預(yù)，進而檢測AS相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)激活PPARβ可抑制泡沫細(xì)胞形成而抗AS[17]。但也有研究表明PPARβ激動劑可能與AS并無明顯相關(guān)性。曾有研究指出PPARα和PPARγ激動劑抑制腹腔巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的形成，將可能成為抗AS的藥理學(xué)機制[18]。

2.3 PPARβ對血管功能的調(diào)節(jié)

早期研究表明[19]，PPARβ激動劑介導(dǎo)血管舒張部分依賴于NO，與激活PI3K-Akt-eNOS通路有關(guān)。以GW0742孵育人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，其可防止高糖誘導(dǎo)的NO減少，保護高糖損傷的胰島素Akt-eNOS通路[20]。也有研究表明，PPARβ激活降低NADPH氧化酶活性氧和內(nèi)皮素生成，從而增加NO的生物利用度，修復(fù)1型DM大鼠血管內(nèi)皮功能[21]。及后多個研究結(jié)果都提示激活PPARβ可改善內(nèi)皮功能，但信號通路卻有不同。Toral等[22]報道激活PPARβ可恢復(fù)脂質(zhì)誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙，主要通過上調(diào)肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶-1，降低蛋白激酶C介導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生，促進eNOS磷酸化實現(xiàn)。PPARβ活化通過解偶聯(lián)蛋白2改善LPS誘導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能障礙。激活PPARβ還通過誘導(dǎo)丙酮酸脫氫酶激酶4表達(dá)，減輕血管氧化應(yīng)激和保護電壓門控KV7鉀離子通道功能，從而舒張高糖作用下的冠狀動脈[23]。以GW0742治療狼瘡小鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，PPARβ可降低血漿抗雙鏈DNA抗體，發(fā)揮靶組織抗炎和抗氧化作用，可以作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡及相關(guān)血管損傷治療的靶點[24]。此外，PPARβ激動劑還可通過抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和促進血管再內(nèi)皮化，進而實現(xiàn)改善血管功能的作用[25]。

2.4 PPARβ與心臟重構(gòu)

Eleftheria等[26]研究發(fā)現(xiàn)，PPARβ激動劑GW0742可通過降低氧化應(yīng)激水平，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，減輕心肌細(xì)胞損傷，從而改善心肌重構(gòu)。PPARβ信號和MMPs抑制之間的關(guān)聯(lián)可能是研究氧化應(yīng)激引起心功能不全的一個新方向。Chang等[27]在一項接受替米沙坦治療的DM患者的前瞻性隊列研究和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)1型DM大鼠動物模型中證實，替米沙坦能激活內(nèi)源性PPARβ，通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄活化因子3（STAT3）的表達(dá)，對抗結(jié)締組織生長因子/MMP9在高血糖環(huán)境誘導(dǎo)的心肌纖維化。上述研究發(fā)現(xiàn)闡明了替米沙坦對左心室結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)的有益作用。在主動脈弓縮窄手術(shù)誘導(dǎo)的壓力超負(fù)荷小鼠模型中，黃芩苷可使PPARβ表達(dá)上調(diào)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，心肌纖維化及心肌肥厚，從而減輕壓力負(fù)荷引起的心功能不全和心室重構(gòu)[28]。

2.5 PPARβ在DM中的作用

Daoudi等[29]在人源細(xì)胞和小鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，PPARβ活化增加胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）表達(dá)。PPARβ激動劑，尤其是與二肽基肽酶IV抑制劑組合時為2型DM患者提供了一個新的治療方法。也有研究報道PPARβ激活通過上調(diào)GLP-1受體表達(dá)，保護棕櫚酸誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡[30]。PPARβ在脂肪細(xì)胞、胰島β細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和肝細(xì)胞等均有表達(dá)，可影響小鼠胰島細(xì)胞的數(shù)量和胰島素的分泌，展現(xiàn)了其預(yù)防IR和2型DM的潛力[31]。IR往往先于2型DM出現(xiàn)[32]，研究結(jié)果表明，PPARβ激活可通過抑制ERK1/2和阻止信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT3-熱休克蛋白90結(jié)合，防止IL-6誘導(dǎo)的STAT3的活化，這可能有助于防止細(xì)胞因子誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞IR。在骨骼肌細(xì)胞中，PPARβ可通過激活A(yù)MPK阻止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，炎性反應(yīng)和IR。肉桂醛可通過PPARγ輔激活因子-1α和PPARβ促進葡萄糖轉(zhuǎn)運子4的表達(dá)，從而刺激線粒體生物合成，使患者在IR引起的2型DM等代謝性疾病的治療中獲益[33-34]。

2.6 PPARβ對肥胖的影響

研究顯示PPARβ在白色脂肪組織中有表達(dá)，替米沙坦等相關(guān)激動劑被用來治療肥胖。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)高脂飲食組小鼠的白色、棕色脂肪組織中PPARα、β和γ表達(dá)下降，從而導(dǎo)致葡萄糖攝取受損，產(chǎn)熱不足[35]。替米沙坦可通過提高PPARs基因及蛋白在脂肪組織中的表達(dá)，治療飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠，同時具有改善炎癥，IR的效應(yīng)。Ming等[36]構(gòu)建了鋅指并列基因1（JAZF1）過表達(dá)載體和合成了JAZF1小干擾RNA（JAZF1 siRNA），然后轉(zhuǎn)染脂肪酸誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞。結(jié)果表明，JAZF1可通過上調(diào)PPARβ表達(dá)，進而激活內(nèi)脂素轉(zhuǎn)錄，可改善脂代謝紊亂、治療肥胖。Derosa等[37]也提出PPARβ的過度表達(dá)可防止肥胖和降低心肌細(xì)胞的脂質(zhì)儲備，即使對于高脂飲食的病人，也同樣有效。

3 小結(jié)與展望

PPARβ在體內(nèi)組織中廣泛表達(dá)，在炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、IR中發(fā)揮重要作用，展現(xiàn)出心血管保護和代謝調(diào)節(jié)的作用。激活大腦和血管中PPARβ，可調(diào)節(jié)體內(nèi)的炎性反應(yīng)，抑制相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，從而降低血壓。PPARβ可抑制炎性反應(yīng)及單核細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等泡沫化，發(fā)揮抗AS的作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞PPARβ活化，可拮抗氧化應(yīng)激，從而改善血管內(nèi)皮功能。在心肌細(xì)胞中，PPARβ可通過抑制炎癥因子表達(dá)，防止心肌細(xì)胞的損傷及凋亡，改善心臟重構(gòu)。在脂肪細(xì)胞、胰島β細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和肝細(xì)胞中PPARβ防止線粒體氧化應(yīng)激損傷，改善IR，從而預(yù)防DM。在白色脂肪組織中PPARβ可改善炎癥，IR，預(yù)防肥胖。目前研究表明，PPARβ在心血管多種代謝性疾病中均發(fā)揮積極作用，但是關(guān)于其在細(xì)胞泡沫化、AS中的表達(dá)和作用尚存在不同的見解，仍需要進一步研究證實。但總的來說，目前的研究結(jié)論充分肯定了PPARβ在機體心血管代謝系統(tǒng)中的積極意義，可能為心血管代謝病的一個重要靶點。

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