活血利水法聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射及激光治療糖尿病黃斑水腫的臨床觀察

★ 賈洪亮 薛靜靜 萬琦 梁德材

(江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院眼科 南昌 330006)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是最常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一。DME是導(dǎo)致DR勞動(dòng)年齡患者視力損害和失明的主要原因[1]，其治療非常棘手。激光從上世紀(jì)80年代開始就被公認(rèn)是為治療DME的有效手段[2]。隨著抗VEGF藥物的問世，并和激光的聯(lián)合應(yīng)用，DME的療效明顯提高。即便如此，DME的療效仍有待提高。故優(yōu)化治療方案，最大限度的改善或保持視功能成為DME研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。近年來亦有報(bào)道中藥在DME的治療上發(fā)揮了一定作用[3-4]。為進(jìn)一步探索中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)DME的效果，我院眼科于2014年開始采用活血利水法聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射及激光治療DME，現(xiàn)將其療效報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年6月—2016年12月在我院眼科確診為糖尿病黃斑水腫的住院患者，共42例患者52只眼。其中男性19例23只眼,女性23例29只眼；患糖尿病病程2～18年。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，常規(guī)眼底檢查及眼底熒光素血管造影( FFA) 和光學(xué)相干斷層掃描(OCT)確診為DME。DR的診斷、分期標(biāo)準(zhǔn)及黃斑水腫分級(jí)參照《眼科臨床指南》[6]。(2)矯正視力≥5個(gè)ETDRS字母數(shù)。(3)空腹血糖≤9 mmol/ L。(4)排除非糖尿病病因?qū)е碌狞S斑水腫及合并黃斑前膜、黃斑牽引患者。(5)排除既往有玻璃體切除、玻璃體腔藥物注射及眼底激光手術(shù)史患者。(6)排除青光眼、其他影響視力的眼底病及有手術(shù)禁忌證患者。(7)排除合并肝腎功能不全、心腦血管等全身疾病患者。

1.2 病例分組 將45例DME患者按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為中藥聯(lián)合觀察組和對(duì)照組。觀察組22例26眼，對(duì)照組23例26眼。隨機(jī)分配過程中采用不透明信封密封隨機(jī)數(shù)字。觀察組年齡41～75歲，平均 (63.6±6.1)歲；男12例，女10例。對(duì)照組年齡39～70歲，平均年齡 (61.5±6.8)歲；男14例，女9例。治療前兩組的病程及分級(jí)等一般資料見表1。兩組在年齡、病程、DR等級(jí)分布、CMT及BCVA方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)江西省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者治療前均簽署知情同意書，告知激光和玻璃體腔注藥的目的及可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 兩組治療前一般情況

1.3 治療方法 觀察組在接受玻璃體注藥和激光治療的同時(shí)加服血府逐瘀湯，加澤瀉、茯苓、豬苓、車前子活血化瘀，利水消腫，并根據(jù)糖尿病證型辯證加減。方劑基本組成：紅花、桃仁、川芎、赤芍 、枳殼、桔梗、柴胡、牛膝、車前子、豬苓、茯苓、澤瀉、甘草，再隨證加減。日1劑，加水500mL，煎至200mL，分早晚2次溫服，連續(xù)服用30日為一個(gè)療程，共服3個(gè)療程。

觀察組和對(duì)照組均行康柏西普玻璃體腔注射治療，每月1次，共3次。步驟為：常規(guī)抗生素眼液滴雙眼3天。手術(shù)前沖洗結(jié)膜囊及雙眼淚道，美多麗滴眼液將瞳孔充分散大?；颊呷⊙雠P位，倍諾喜滴眼液表面麻醉3次，常規(guī)消毒鋪巾，貼手術(shù)貼膜，開瞼器開瞼，消毒及沖洗結(jié)膜囊。使用康弘生物科技有限公司自帶的注射器抽取10mg/mL康柏西普眼內(nèi)注射液0.05mL, 垂直鞏膜面于顳下方角膜緣后4 mm處進(jìn)針，確定針頭進(jìn)入玻璃體腔后緩慢推注全部液體，最后前房穿刺放出少量房水。術(shù)畢涂妥布霉素地塞米松眼膏包眼。所有納入患者手術(shù)由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成。術(shù)后點(diǎn)激素及抗生素滴眼液2周。

玻璃體腔藥物注射術(shù)后1周使用 NIDEKSL-1600激光機(jī)避開黃斑中心凹500μm行格柵樣或“C”形光凝，光凝斑大小50～100μm，曝光時(shí)間 0.1 s，能量 80～300mV，激光功率100mW。觀察組和對(duì)照組的激光治療操作過程一致。亦由同一位醫(yī)師完成。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組治療前后均進(jìn)行最佳矯正視力(使用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ETDRS視力表)、眼底檢查、裂隙燈、OCT及FFA檢查，觀察并記錄治療前和治療后1月、3月、6月最佳矯正視力( BCVA) 、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)。并記錄治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。對(duì)獨(dú)立完成指標(biāo)記錄的醫(yī)生實(shí)施組別盲法。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 22. 0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)型變量計(jì)算均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料計(jì)算構(gòu)成比，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BCVA變化 觀察組治療前BCVA為(14.5±9.6)個(gè)字母數(shù)，治療后1月、3月、6月BCVA(ETDRS字母數(shù))分別為30.3±11.6、35.7±12.3、36.2±11.7，對(duì)照組治療前BCVA為(15.6±0.7)個(gè)字母數(shù)，治療后1月、3月、6月BCVA(ETDRS字母數(shù))為25.2±10.2、29.7±12.9、30.2±12.5。兩組之間在治療后的各時(shí)間點(diǎn)比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)，觀察組比對(duì)照組視力改善更佳。見表2。

表2 兩組治療前后BCVA(ETDRS字母數(shù))(n=26)

2.2 CMT變化 觀察組治療前CMT為(490.3±130.1)μm，治療后1月、3月、6月CMT分別為(304.1±110.6)μm、(272.3±97.3)μm、(277.8±89.3)μm，對(duì)照組治療前CMT為(487.5±91.9)μm，治療后1月、3月、6月CMT分別為(358.1±119.6)μm、(320.3±101.0)μm、(338.0±93.2)μm。兩組之間比較在治療后的各時(shí)間點(diǎn)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)，但觀察組較對(duì)照組CMT變薄更明顯。隨訪期間觀察組的平均CMT持續(xù)下降，而對(duì)照組在6月水腫有反彈趨勢(shì)，見表3。

表3 兩組治療前后CMT(n=26) μm

2.3 安全性分析 觀察組未出現(xiàn)與服用中藥相關(guān)的全身不良反應(yīng)，所有患者亦均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、晶狀體混濁加重、玻璃體出血、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥。觀察組和對(duì)照組各有2例患者注藥術(shù)后出現(xiàn)結(jié)膜下出血，均在1～2周內(nèi)吸收。對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)一過性眼壓升高。

3 討論

DME是DR視力損害的重要因素。其主要原因?yàn)橐暰W(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，周細(xì)胞的減少導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，血管內(nèi)的血液和液體及大分子物質(zhì)滲漏積聚于黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層細(xì)胞間所致。目前臨床上常用的治療方法有激光、玻璃體腔藥物注射治療等。但公認(rèn)有效的激光治療并不能完全消除DME視力下降的風(fēng)險(xiǎn)，中心視力的損害仍然在相當(dāng)一部分患者中發(fā)生。同樣即使行抗VEGF藥物定期治療，仍有一部分患者對(duì)其無應(yīng)答[7]。在一項(xiàng)糖尿病視網(wǎng)膜病變研究[8]中，將每4周行玻璃體腔藥物注射，仍在隨訪期間持續(xù)存在黃斑中央厚度增加和10個(gè)ETDRS字母的丟失定義為治療失敗。而在24周的隨訪，發(fā)現(xiàn)有高達(dá)27%～41%患者符合上述治療失敗標(biāo)準(zhǔn)。長(zhǎng)期持續(xù)的黃斑水腫可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜超微結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元的損傷，使得視功能損害，限制視力恢復(fù)的可能[9]。因此，如何最大程度保持或改善視功能，完善治療方案成為DME臨床亟待解決問題。臨床研究提示玻璃體抗VEGF治療聯(lián)合激光比單純激光或注藥療效更好[10-13]。而中藥在DR及DME的治療上亦有良好療效[14-16]。中藥聯(lián)合抗VEGF及激光療法治療DME效果是否更佳值得探討，而此類研究在國(guó)內(nèi)外報(bào)道甚少，故筆者嘗試開展此項(xiàng)研究。

糖尿病黃斑水腫在中醫(yī)學(xué)中屬于“視瞻昏渺”的范疇。消渴病程日久，機(jī)體陰陽失調(diào)，臟腑功能紊亂，導(dǎo)致瘀阻血脈、組織水腫。瘀血貫穿于DME疾病的始終，故常以活血化瘀為主要治則?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩?“諸濕腫滿，皆屬于脾。”DME在臟腑主要與脾關(guān)系密切。脾主水液，運(yùn)化水濕，若脾失運(yùn)化，水濕停留于黃斑區(qū)則造成黃斑水腫，此時(shí)利水亦至關(guān)重要。故DME病機(jī)特點(diǎn)為“氣血瘀滯，水濕內(nèi)?！?。DME治療當(dāng)活血化瘀，利水明目。本研究所用血府逐瘀湯來自著名醫(yī)家王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，方中紅花、桃仁、川芎、赤芍活血祛瘀，以清目中瘀血；牛膝祛瘀通脈，引血下行；桔梗、枳殼、柴胡疏肝理氣，以助血行；加予茯苓、車前子、豬苓、澤瀉利水消腫；甘草和中，調(diào)和諸藥。本方融活血理氣、祛瘀通絡(luò)、利水消腫于一體，使瘀去新生，達(dá)到祛除黃斑水腫，改善視力之功效。

血府逐瘀湯臨床應(yīng)用廣泛，有效地用于治療心絞痛、中風(fēng)、原發(fā)性痛經(jīng)、骨外傷等疾病[17-18]。該方在眼科病治療上亦發(fā)揮良好作用。我科前期應(yīng)用血府逐瘀湯聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射治療高度近視黃斑病變?nèi)〉脻M意療效[19]。亦有臨床研究[20]采用血府逐瘀湯治療LASIK術(shù)后黃斑囊樣水腫效果顯著。本研究結(jié)果表明活血利水法聯(lián)合康柏西普玻璃體腔藥物注射及激光觀察組在視力、黃斑水腫療效上均優(yōu)于對(duì)照組。該研究中藥可增強(qiáng)DME療效的原因可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：(1)現(xiàn)代藥理研究表明血府逐瘀湯通過調(diào)節(jié)VEGF-VEGFR2 信號(hào)通路改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，可發(fā)揮對(duì)血-視網(wǎng)膜屏障的保護(hù)作用[21]。(2)活血化瘀中藥具有改善血液粘滯性、血液流變學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)和微循環(huán)，降低毛細(xì)血管通透性, 減少微血管周圍的滲血和降低微循環(huán)阻力的作用[22-23]，從而促進(jìn)黃斑水腫的消退。(3)活血利水方劑具有對(duì)視網(wǎng)膜、視神經(jīng)的保護(hù)作用。最新的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)血府逐瘀湯對(duì)外傷性腦損傷起神經(jīng)保護(hù)作用[24]。一項(xiàng)關(guān)于腦水腫的動(dòng)物研究指出活血化瘀合利水消腫的中藥復(fù)方通過下調(diào)腫瘤壞死因子(TNF-α)、核因子kappaB (NF-κB)的表達(dá)可達(dá)到減輕組織炎癥和水腫的目的[25]。其利水消腫中藥亦含本研究所用茯苓、澤瀉等。但以上明確的機(jī)制仍有待進(jìn)一步基礎(chǔ)研究從細(xì)胞、分子水平進(jìn)行證實(shí)。

通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測(cè)方法，筆者觀察到中醫(yī)活血利水法對(duì)DME的治療發(fā)揮了積極作用。活血利水法聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射及激光治療可提高患者的視力、減輕視網(wǎng)膜黃斑水腫，可有效用于治療糖尿病性黃斑水腫，6個(gè)月隨訪過程中在黃斑水腫、視力療效上均優(yōu)于對(duì)照組。活血利水法聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射及激光治療是DME安全有效的治療方法，可供臨床選擇。但本研究亦存在一定缺陷。對(duì)于DR這種慢性病，本研究隨訪時(shí)間相對(duì)較短，雖然我們發(fā)現(xiàn)中藥觀察組對(duì)DME療效比激光和玻璃體腔藥物注射在半年內(nèi)更有效，但之后的效果如何尚不能確定。本研究的另一不足為樣本量偏小，活血利水法治療DME的療效仍有待長(zhǎng)期隨訪的多中心RCT研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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