內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)衍生技術(shù)內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)在消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的應(yīng)用*

周震宇，王小云，龔鐳，唐學(xué)軍，彭曉斌，吳高玨，胡臻

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫二院 消化內(nèi)科，江蘇 無(wú)錫 214000）

消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）是指一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、相對(duì)少見(jiàn)、但發(fā)病率不斷上升的腫瘤，其中以胃腸胰腺NET最為常見(jiàn)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)肺和胃腸胰NET的發(fā)病率為5.25/10萬(wàn)，比30年前增高約5倍[2]。胃腸NET起病隱匿，很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療是十分重要的。對(duì)于胃腸NET大多數(shù)病變處于G1或者G2，早期發(fā)現(xiàn)，安全有效切除，對(duì)于疾病預(yù)后有重要意義。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）目前已在消化道早癌上獲得廣泛的實(shí)踐，并進(jìn)入臨床治療指南[3-4]。以ESD衍生技術(shù)內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)（endoscopic submucosal excavation，ESE）治療消化道NET，可以完整剝離病灶，可作為消化道NET的治療手段[5]，并為病理檢查提供完整標(biāo)本。本文回顧性研究2014年1月-2017年2月ESE治療的23例消化道NET，并評(píng)估其安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有患者簽署知情同意書(shū)。入選標(biāo)準(zhǔn)為：①病灶位于食道、胃、十二指腸及結(jié)腸、直腸；②術(shù)后標(biāo)本免疫組化提示NET。23例均采用ESE方法治療，其中男13例、女10例，年齡38～74歲，中位年齡55歲。腫瘤位于胃3例，乙狀結(jié)腸3例，直腸17例，本組患者均無(wú)特異性臨床癥狀，其中3例存在腹部隱痛不適，其余均是在內(nèi)鏡檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，23例患者均無(wú)NET綜合征的表現(xiàn)。所有患者術(shù)前常規(guī)行超聲內(nèi)鏡檢查明確腫瘤大小、侵犯深度、周?chē)袩o(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT掃描明確有無(wú)周?chē)M織、肝或肺轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 器械 ERBE VIO 200D高頻電切裝置和APC300氬離子凝固器；Olympus GIF-Q260J，Olympus GIF-2TQ260M胃 鏡，Olympus GIF-PCF-Q260JI腸 鏡，EU-M 30內(nèi)鏡超聲系統(tǒng)，微超聲探頭采用UM-2R和UM-3R，頻率分別為12和20 MHz；NM-4L-1注射針，KD-620LR Hook刀，KD-611L IT刀，KD-650L Dual刀及FG-8U-1異物鉗，SD-230U.20圈套器，F(xiàn)D-410LR熱活檢鉗，ROCC-D-26-195止血夾，D-201.11802透明帽，二氧化碳CO2氣泵，MAJ-254尼龍繩。

1.2.2 超聲內(nèi)鏡檢查 胃鏡檢查或者腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)消化道黏膜下隆起性病灶后，采用附?jīng)_水胃鏡或者附?jīng)_水腸鏡，以脫氣水充盈法對(duì)病灶進(jìn)行超聲掃描，觀察病灶大小、形狀、來(lái)源層次、內(nèi)部回聲強(qiáng)度、邊界以及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。內(nèi)鏡及CT檢查結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 內(nèi)鏡及CT檢查結(jié)果Fig.1 The results of endoscopy and CT examination

1.2.3 ESE方法 對(duì)于診斷明確者，按標(biāo)準(zhǔn)步驟進(jìn)行ESE術(shù)。上消化道病變治療在氣管插管、全身麻醉下進(jìn)行，下消化道病變治療在全身麻醉下進(jìn)行，麻醉用藥為丙泊酚，劑量為2.0～2.5 ml/kg，靜脈推注。ESE治療過(guò)程中內(nèi)鏡頭端附加D-201.11802透明帽。①標(biāo)記：應(yīng)用APC、海博刀或Dual刀于病灶隆起邊緣進(jìn)行電凝標(biāo)記，位于腸道病變也可以不標(biāo)記；②黏膜下注射：多點(diǎn)黏膜下注射預(yù)先配制的0.4%靛胭酯+0.025 mg/ml腎上腺素+甘油果糖氯化鈉混合注射液[6]，一般于隆起病灶邊緣標(biāo)記點(diǎn)處進(jìn)行注射，注射順序是自遠(yuǎn)側(cè)向近側(cè)，可以重復(fù)注射；③切開(kāi)病變外側(cè)緣黏膜：應(yīng)用Hook刀或者Dual刀沿瘤體邊緣標(biāo)記點(diǎn)處切開(kāi)黏膜至黏膜下層，先切開(kāi)病灶遠(yuǎn)側(cè)黏膜，后切開(kāi)病灶近側(cè)黏膜；④借助透明帽顯露瘤體，于瘤體外緣2 mm處沿黏膜下層對(duì)瘤體進(jìn)行剝離挖除病變，如有浸潤(rùn)固有肌層，沿固有肌層對(duì)瘤體進(jìn)行剝離，剝離時(shí)注意盡量保持瘤體包膜的完整，剝離過(guò)程中多次黏膜下注射，保持病灶與肌層分離，剝離過(guò)程中創(chuàng)面如有出血，應(yīng)用切開(kāi)刀直接電凝出血點(diǎn)，或應(yīng)用電凝鉗鉗夾出血點(diǎn)電凝止血，對(duì)發(fā)現(xiàn)粗大血管可以采用熱活檢預(yù)止血；血管較多時(shí)可以采用單純電凝模式剝離；⑤創(chuàng)面處理：切除病灶后對(duì)于創(chuàng)面可見(jiàn)的血管，應(yīng)用APC或電凝鉗凝固治療，必要時(shí)應(yīng)用金屬止血夾縫合或部分縫合創(chuàng)面。具體操作步驟見(jiàn)圖2。

圖2 ESE切除瘤體過(guò)程Fig.2 The progress of tumor resection by ESE

1.3 組織評(píng)價(jià)

所有切除病灶送病理檢查，確定病變性質(zhì)，觀察病灶邊緣和基底有無(wú)腫瘤累及以及脈管浸潤(rùn)。病理評(píng)價(jià)根據(jù)2010年第4版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類以及NET的命名和分類標(biāo)準(zhǔn)[7]。整塊切除是指病變?cè)趦?nèi)鏡下整塊切除，獲得單塊標(biāo)本。完整切除是指病灶不僅整塊切除，同時(shí)病理診斷外側(cè)緣、基底無(wú)腫瘤侵犯。完整治愈切除指病灶在完整切除的基礎(chǔ)上病理評(píng)估無(wú)脈管浸潤(rùn)侵犯。神經(jīng)內(nèi)分泌癌不納入治愈切除標(biāo)準(zhǔn)。

NET包括神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌癌。其中神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：是高分化NET，由相似于相應(yīng)正常內(nèi)分泌細(xì)胞特征的細(xì)胞組成，表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌分化的一般標(biāo)志物（通常彌漫強(qiáng)陽(yáng)表達(dá)嗜鉻粒多肽CgA和突觸小泡蛋白Syn）和部位相關(guān)的激素（常強(qiáng)表達(dá)但不彌漫），核異型性輕至中度；按增殖活性和組織學(xué)分為G1級(jí)和G2級(jí)（G1：核分裂象＜2/10 HPF，Ki-67增殖指數(shù)≤2%，G2：2/10 HPF≤核分裂象≤20/10 HPF，2%＜Ki-67增殖指數(shù)≤20%）。神經(jīng)內(nèi)分泌癌：低分化高度惡性腫瘤，由小細(xì)胞或大至中細(xì)胞組成，具有類似神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的器官樣結(jié)構(gòu)，彌漫性表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌分化的一般性標(biāo)志物（彌漫表達(dá)突觸素，弱局灶性表達(dá)CgA），有顯著核異型性，多灶性壞死和核分裂象數(shù)高（＞20/10 HPF，Ki-67增殖指數(shù)＞20%）。胃NET臨床分型為3型，1、2型胃NET分化良好，分化差的胃NET（多為胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌）列入3型[8-9]。

1.4 并發(fā)癥及術(shù)后處理

術(shù)后禁食1或2 d，予常規(guī)補(bǔ)液和止血藥物，如有肌層損傷可以酌情使用抗生素3～5 d，觀察排便情況、腹部體征。有效封閉創(chuàng)面，可以預(yù)防術(shù)后穿孔發(fā)生。如果由于腫瘤侵犯肌層，為保證瘤體完整切除所發(fā)生主動(dòng)穿孔不計(jì)入并發(fā)癥。如有遲發(fā)性出血（手術(shù)結(jié)束時(shí)無(wú)活動(dòng)性出血，而在術(shù)后出現(xiàn)嘔血、黑便或便血等癥狀[10]），及時(shí)內(nèi)鏡下止血。

1.5 隨訪

1個(gè)月后隨訪復(fù)查內(nèi)鏡，觀察創(chuàng)面愈合情況。術(shù)后第1年每3個(gè)月行內(nèi)鏡、B超檢查，第2年起每6個(gè)月、第3年起每年1次行內(nèi)鏡、B超，排除局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤切除情況

術(shù)前超聲內(nèi)鏡顯示22例腫瘤位于為黏膜下層，1例胃的病變侵犯固有肌層，主要表現(xiàn)為回聲欠均勻的低回聲腫塊，周?chē)鸁o(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。23例診斷為NET；腫瘤直徑0.4～3.0 cm，中位大小1.0 cm。23例病變均一次性完整剝離，ESE手術(shù)時(shí)間（自黏膜下注射至完整剝離病變）20～75 min，中位時(shí)間30 min。ESE治療過(guò)程中創(chuàng)面均有少量出血，中位出血量40 ml，均經(jīng)電凝成功止血；1例（4.3%）術(shù)后出現(xiàn)遲發(fā)性出血，再次內(nèi)鏡下以金屬夾止血成功。1例（4.3%）因病變位于胃體，侵犯固有肌層行全層切除，主動(dòng)穿孔并采用尼龍繩及鈦夾聯(lián)合荷包縫合。23例側(cè)切緣及基底切緣未見(jiàn)腫瘤組織殘留，無(wú)脈管浸潤(rùn)。住院時(shí)間2～7 d，中位時(shí)間4 d。切除的瘤體大小約2.5 cm×3.0 cm，瘤體標(biāo)本見(jiàn)圖3。

2.2 術(shù)后病理

術(shù)后切除標(biāo)本完整送病理，其中G1級(jí)21例（91.3%），G2級(jí)2例（8.7%），3例胃NET中，1級(jí)2例（66.7%），2級(jí)1例（33.3%）。術(shù)后病理報(bào)告見(jiàn)圖4。

2.3 術(shù)后隨訪

本組病例均得到隨訪，隨訪率達(dá)100.0%，隨訪時(shí)間6～36個(gè)月，中位隨訪時(shí)間28個(gè)月。1個(gè)月后胃鏡或者腸鏡隨訪，創(chuàng)面基本愈合；3個(gè)月后創(chuàng)面呈白色疤痕樣變。隨訪期間無(wú)1例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

圖3 瘤體標(biāo)本Fig.3 Tumor specimen

圖4 病理報(bào)告 （HE×200）Fig.4 Pathological report （HE×200）

3 討論

NET是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身許多器官和組織，其中胃腸道是最為常見(jiàn)的發(fā)病部位之一，約占全部NET的50.6%[2]。NET曾被稱為類癌，直到2010年WHO第4版消化系統(tǒng)腫瘤分類將其重新命名為NET，并將其定義為惡性腫瘤[7]。NET具有從惰性生長(zhǎng)，低度惡化，高轉(zhuǎn)移性的生物學(xué)特征[11]，并且早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，容易造成誤診漏診，大部分患者因不適來(lái)就診時(shí)已屬局部晚期或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，只能選擇手術(shù)和姑息治療，而且療效較差[12-13]。對(duì)于NET，腫瘤大小及浸潤(rùn)深度是影響預(yù)后的重要因素，以直腸為例，腫瘤直徑小于1.0 cm時(shí)，幾乎不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，腫瘤生長(zhǎng)至1.0 cm以上時(shí)，有3.5%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和7.0%～34.0%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，而當(dāng)腫瘤直徑超過(guò)2.0 cm時(shí)，近70.0%會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移[14]。因此，對(duì)于NET患者，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療顯得尤為重要。

胃NET根據(jù)腫瘤分化程度分為1～3型。1型和2型均存在高胃泌素血癥，分別與慢性萎縮性胃炎和胃泌素瘤相關(guān)，而3型較為少見(jiàn)，多為散發(fā)，與高胃泌素血癥無(wú)關(guān)。其中1型最常見(jiàn)，多為G1/G2級(jí)NET，復(fù)發(fā)多見(jiàn)，但轉(zhuǎn)移較少見(jiàn)，預(yù)后較好；2型也多為G1/G2級(jí)NET；3型多為G3級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌癌，轉(zhuǎn)移相對(duì)常見(jiàn)，預(yù)后也較差[8-9]。

ESD作為一項(xiàng)日漸成熟的內(nèi)鏡下治療技術(shù)，已被廣泛應(yīng)用于消化道早癌的治療中。與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，ESD不改變消化道解剖結(jié)構(gòu)，術(shù)后恢復(fù)快，并發(fā)癥少，患者生活質(zhì)量不受影響。而ESE是在ESD技術(shù)上發(fā)展起來(lái)，適用于黏膜下腫瘤的切除，并且是一種局部切除病灶的方法，已經(jīng)在消化道固有肌層來(lái)源的平滑肌瘤及間質(zhì)瘤的治療中廣泛應(yīng)用[15]。它可以保證病變的完整切除，但是對(duì)操作者有著較高的要求，要求切除過(guò)程中沿著腫瘤的外側(cè)緣將腫瘤從黏膜下層或者固有肌層剝離，并保持腫瘤包膜的完整[16-17]。本研究采用ESE治療23例患者，一次性完整切除24處病灶（有1例切除2處病灶），成功率100.0%，結(jié)合術(shù)后病理評(píng)估，均為完整治愈切除。

出血是ESE最常見(jiàn)的并發(fā)癥[18]。在大部分情況下，出血相對(duì)于穿孔對(duì)操作者有著更大的考驗(yàn)，如何預(yù)防出血是十分重要的。盡量在可視下剝離病變，對(duì)切開(kāi)和剝離過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的黏膜下層小血管，可以用切開(kāi)刀頭端直接電凝；對(duì)于較粗的血管，用電凝鉗鉗夾血管后提拉，使之與管腔壁保持一定距離再電凝血管。上述止血方法如不能成功止血，可以采用止血夾夾閉出血點(diǎn)，但是這不是首選方法，因?yàn)闀?huì)影響后續(xù)的黏膜下剝離操作。當(dāng)病變完整切除后，可應(yīng)用APC或電凝鉗電凝創(chuàng)面所見(jiàn)的小血管，可以預(yù)防ESE治療后的遲發(fā)性出血。術(shù)后24 h應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)和管理，術(shù)后予以適當(dāng)?shù)慕?、補(bǔ)液，上消化道術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)可考慮胃管置入。當(dāng)出現(xiàn)術(shù)后出血時(shí)，應(yīng)及時(shí)內(nèi)鏡下止血[19]。在本研究中有1例位于直腸的病變，術(shù)后34 h出現(xiàn)遲發(fā)性出血，予以及時(shí)內(nèi)鏡下止血后好轉(zhuǎn)。穿孔是并不常見(jiàn)的并發(fā)癥。腹膜返折線以上的結(jié)腸及遠(yuǎn)端直腸位于腹膜內(nèi)，這些部位穿孔易形成氣腹及腹膜炎，但如果穿孔位于系膜側(cè)，由于系膜的遮擋作用，氣腹癥狀有時(shí)可能不明顯，而當(dāng)位于腹膜返折線以下的近端直腸穿孔時(shí)，氣體的彌散易形成皮下氣腫和陰囊氣腫。充分的黏膜下注射、避免長(zhǎng)時(shí)間的高頻電凝、多方向調(diào)整切割平面，都是有效剝離、防止穿孔的方法。另外，ESE操作時(shí)腸腔內(nèi)積聚大量氣體，及時(shí)抽吸腸腔內(nèi)的氣體可減少術(shù)中穿孔風(fēng)險(xiǎn)。一旦出現(xiàn)穿孔，應(yīng)立即用金屬夾封閉，或者尼龍繩聯(lián)合金屬夾的荷包縫合技術(shù)。建議手術(shù)全程采用CO2灌注，術(shù)后與氣相關(guān)并發(fā)癥可以得到較好控制，結(jié)合術(shù)后禁食、胃腸減壓、抗生素使用可避免進(jìn)一步外科手術(shù)。本研究中，1例因主動(dòng)穿孔后進(jìn)行荷包縫合外，其余無(wú)1例出現(xiàn)穿孔。

由于本臨床研究收集的病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，評(píng)估ESE術(shù)對(duì)消化道NET的長(zhǎng)期療效，還需要進(jìn)行大規(guī)模較長(zhǎng)時(shí)間的回顧性研究。

綜上所述，ESE治療消化道NET，不僅可以完整剝離病灶，而且術(shù)中創(chuàng)傷較小，術(shù)后并發(fā)癥少，又可提供準(zhǔn)確的病理學(xué)評(píng)估。對(duì)于NET G1及G2分期，大小在3.0 cm以下，應(yīng)用ESD衍生技術(shù)ESE是安全有效的。

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